补肾健脾固冲方联合地屈孕酮片对青春期功能失调性子宫出血的影响

李兴华,于瑞蒙,李 芳

(濮阳市中医医院妇科,河南 濮阳 457000)

功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding,DUB)主要是下丘脑-垂体-卵巢轴神经分泌调节机制失常引起的子宫异常出血。青春期DUB发生于青春期,若不及时治疗可能出现子宫内膜病变如子宫内膜单纯性、复合型、不典型增生及子宫内膜癌等。《异常子宫出血诊断与治疗指南(2022更新版)》[1]指出,地屈孕酮片可用于治疗青春期功血。有研究[2]指出,地屈孕酮片可改善青春期功血出血状况,但单一用药效果不理想。青春期DUB属中医学“崩漏”范畴,故又称青春期崩漏。“崩”和“漏下”作为病名分别首见于《黄帝内经》和《金匮要略》。崩与漏有出血量多少及病势急缓的不同。崩,出血量多而势急;漏,出血量少而势缓。故漏为崩之渐,崩为漏之甚。《景岳全书·崩淋经漏不止》云:“崩漏不止,经乱之甚者也。”《景岳全书·妇人规》云:“调经之要,贵在补脾胃以资血之源,养肾气以安血之室。”表明脾肾对崩漏治疗的重要性。《国际中医临床实践指南崩漏(2019-10-11)》[3]中指出,中药可治疗崩漏,可调节青春期DUB患者的月经量及子宫内膜厚度[4]。2020年3月—2022年6月,笔者采用补肾健脾固冲方联合地屈孕酮片治疗青春期DUB52例,总结报道如下。

1 一般资料

选择濮阳市中医医院妇科收治的青春期DUB患者104例,采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组52例,年龄12～18岁,平均(13.83±1.96)岁;病程2～19个月,平均(11.27±5.29)月;阴道出血10～21 d,平均(15.17±3.23) d。对照组52例,年龄12～18岁,平均(14.69±2.08)岁;病程2～19个月,平均(10.73±5.37)月;阴道出血10～21 d,平均(14.75±3.61) d。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究方案经濮阳市中医医院伦理委员会审核通过(编号202306)。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《妇产科学》[5]中相关标准。①临床症状为子宫不规则出血,表现为月经周期紊乱、经期长短不定、经量不定或增多,甚至大量出血;②盆腔无包块及压痛,内、外生殖器官无器质性病变;③血绒毛膜促性腺激素试验阴性;④基础体温呈单相型。

2.2 中医辨证标准

按照《中医妇科学》[6]中相关标准,符合脾虚证和肾气虚证相关证候,辨证属脾肾亏虚证。主症:①月经周期提前或推后,经期延长;②阴道出血或多或少,淋漓不尽;③血色淡,质清稀;④神疲肢倦,小腹空坠,腰骶酸痛。次症:①纳呆,便溏;②四肢不温;③面色白或晦暗,眼眶暗。舌脉:舌质淡或淡暗,脉细弱或沉弱。

3 试验病例标准

3.1 病例纳入标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者;②年龄12～18岁者;③患者及其家属自愿入组,并签署知情同意书者。

3.2 病例排除标准

①因感染、肿瘤、外伤等引起的阴道出血者;②对本研究药物过敏者;③患有血液系统疾病者;④严重心、肝、肾功能不全者;⑤患有精神疾病者;⑥血红蛋白(hemoglobin,Hb)<70 g/L者;⑦近3个月内使用过激素类药物者。

4 治疗方法

对照组给予后半周期疗法。第1周期:地屈孕酮片[由AbbottBiologicals B.V.(荷兰)生产,产品批号 369830,10 mg/片],10 mg/次,2次/d,持续服药至血止后第14天停药。第2周期:于撤药性出血第16天口服地屈孕酮片,10 mg/次,2次/d,连用14 d停药,连续治疗2个周期。治疗组在对照组治疗基础上给予补肾健脾固冲方,药物组成:黄芪20 g,熟地黄、党参、菟丝子各15 g,山茱萸、炒白术、阿胶(烊化)、海螵蛸(先煎)、荆芥炭、白芍、桑寄生、续断、炮姜各10 g,炙甘草6 g。加减:夜寐不安者,加酸枣仁10 g;肾阳虚者,加杜仲9 g;胸闷者,加陈皮、五味子各6 g。1 d 1剂,水煎400 mL,200 mL/次,于早晚饭后温服,经期停服。

两组均治疗3个周期判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 出血和止血时间

出血时间:从开始治疗至出血显著减少的时间。止血时间:从开始治疗至出血停止的时间。

5.2 子宫内膜厚度和月经量

采用DW-PF520型彩色多普勒超声诊断仪(济南爱来宝仪器设备有限公司产品)测定子宫内膜厚度。采用月经失血图(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)[7]评估月经量,血染面积<整张卫生巾的1/3计1分,血染面积为整张卫生巾>1/3～3/5计5分,血染面积为整张卫生巾计20分。

5.3 中医证候评分

按照《中医妇科临床诊疗指南》[8],主症中阴道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛按症状无、轻症、中症、重症分别计0、2、4、6分;次症中四肢不温按症状无、轻症、中症、重症计0、1、2、3分。分值越高表示症状越严重。

5.4 实验室指标

抽取晨起空腹肘静脉血。采用WD-PT5000型血细胞分析仪(吉林省维尔医疗器械有限公司)测定Hb水平,采用C2000-A型全自动凝血分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司)测定凝血酶时间(thrombin time,TT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT);采用酶联免疫吸附法测定血清血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF A)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)水平。

5.5 不良反应

治疗期间观察两组发生的皮肤过敏、胃肠道不适情况对比。

6 统计学方法

7 结 果

7.1 两组出血和止血时间对比

治疗后,治疗组出血时间和止血时间均短于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组青春期DUB患者出血时间和止血时间对比

7.2 两组治疗前后子宫内膜厚度和月经量对比

与同组治疗前对比,两组治疗后子宫内膜厚度变薄,PBAC评分降低,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,治疗组子宫内膜厚度较对照组薄,PBAC评分较低,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组青春期DUB患者治疗前后子宫内膜厚度、PBAC评分对比

7.3 两组治疗前后中医证候评分对比

与同组治疗前对比,两组治疗后阴道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛、四肢不温评分均降低,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,治疗组各项评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 两组青春期DUB患者治疗前后中医证候评分对比 分,

7.4 两组治疗前后Hb、TT和PT对比

与同组治疗前对比,两组治疗后Hb水平较治疗前均升高,TT、PT均较治疗前延长,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,治疗组Hb水平高于对照组,TT、PT长于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组青春期DUB患者治疗前后Hb、TT和PT对比

7.5 两组治疗前后血清相关因子水平对比

与同组治疗前对比,两组治疗后VEGFA、bFGF水平较治疗前均升高,Ang-2水平较治疗前均降低,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,治疗组VEGFA、bFGF水平高于对照组,Ang-2水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组青春期DUB患者治疗前后血清相关因子水平对比

7.6 两组不良反应对比

对照组皮肤过敏1例,胃肠道不适2例,不良反应率为5.77%(3/52);治疗组胃肠道不适1例,不良反应率1.92%(1/52)。经Fisher确切概率法检验,两组不良反应率对比,差异无统计学意义(P>0.05)。

8 讨 论

青春期DUB主要症状为子宫的不规则出血,出血期间一般无腹痛,但因经期时间长,经量较多可导致失血性贫血,出现精神不集中、头晕、免疫力降低等,甚至危及生命[9]。临床治疗该病的主要原则为出血期止血并纠正贫血,血止后调整月经周期以预防子宫内膜增生和DUB复发。地屈孕酮片可调节出血情况,但止血作用较慢[10]。

《傅青主女科》载“经本于肾”“经水出诸肾”,指出崩漏病本在肾,病位在冲任,变化在气血,表现为经血的藏泻无度。清代冯兆张《冯氏锦囊秘录·崩漏门》曰:“故崩漏为患,因脾胃虚损,不能统血运行。”脾虚不能统血,故崩中漏下。中医学认为,崩漏的发病与脾肾关系密切,脾肾亏虚是形成崩漏的根本原因。青春期少女肾气初盛,天癸始泌,冲任尚虚,若因先天禀赋不足,或后天失养,或过度伤神劳形则更易致肾之阴阳失调,气血逆乱,封藏不固而成崩漏;且挑食、节食等致使脾胃受损,无以化源,脾气下陷,统摄无权,故发病多为肾虚不固、脾虚失约、冲任失守以致经血不得归经。《景岳全书·妇人规》云:“调经之要,贵在补脾胃以资血之源,养肾气以安血之室。”故笔者从脾肾着手,在傅青主《傅青主女科》中的固本止崩汤、张锡纯《医学衷中参西录·治女科方》中的寿胎丸及《医学衷中参西录》中的固冲汤等经典方基础上,结合临床相关经验,针对青春期DUB提出健脾补肾、益气养血、固冲止血的治疗原则,拟定补肾健脾固冲方。该方中黄芪健脾补气为君药。熟地黄补肾养血;党参健脾益气,养血;菟丝子补脾益肾。以上共为臣药。山茱萸补肾益肝,收敛止血;炒白术补气,健脾燥湿;阿胶滋阴补血;海螵蛸、荆芥炭收敛止血;白芍滋阴养血;桑寄生强肾,补肝,益血;续断补肾止血;炮姜温经止血。以上共为佐药。炙甘草调和诸药,为使药。诸药合用,共奏健脾补肾、益气养血、固冲止血之效。有研究显示,炮姜中的姜酮、6-姜酚等成分具有止血作用[11]。海螵蛸的主要化学成分为碳酸钙,而钙离子一方面作为凝血过程中的凝血因子Ⅳ能激活其他凝血因子,激活凝血酶原,促使纤维蛋白的加速析出,发挥止血作用;另一方面,钙离子能激活并加速血小板聚集,促进凝血[12]。荆芥炭水煎液可激活多种凝血因子,并对纤溶活性具有抑制作用,促进凝血,改善出血情况,调节止血效果[13-14]。党参中的党参多糖具有改善造血功能的作用[15];阿胶能够减少活化部分凝血酶原时间,对骨髓巨核细胞生成产生刺激,进而提升体内的血小板水平[16];黄芪中的黄芪皂苷可抑制血小板的聚集,从而调节凝血效果[17]。本研究结果显示,治疗后,治疗组出血时间、止血时间短于对照组,子宫内膜厚度、PBAC及阴道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛、四肢不温评分低于对照组,表明补肾健脾固冲方可改善青春期DUB的临床症状。两组治疗后Hb水平较治疗前升高,TT、PT较治疗缩短,表明补肾健脾固冲方可改善青春期DUB患者的Hb含量及凝血功能。

Ang-2既是重要的血管生成因子,又是子宫内膜微环境的主要调控因子。bFGF主要存在于子宫内膜,可促进成纤维细胞生长,并可促进内皮细胞有丝分裂和趋化,有助于促进血管内皮细胞生长。VEGFA是血管生成中唯一对内皮细胞有特异性的因子,通过自分泌、旁分泌来促进血管扩张,增强血管通透性,促进内皮细胞增殖和迁延等,进而诱导新生血管生成。熟地黄可作用于性腺轴,保护生殖、内分泌系统[18];菟丝子含有黄酮类物质,能起到类雌激素样作用,可模拟或双向调节内分泌,促进子宫内膜代谢[19];黄芪有兴奋子宫作用,能提高血浆钙含量,促进平滑肌收缩以促进凝血块排出,内膜剥脱,利于血管生成,从而调节血清相关因子水平[20];炮姜可保护肠道黏膜,维持肠道菌群平衡,减轻肠道不适[21];党参可保护胃黏膜,降低胃部不适感[22];白芍中的白芍总苷可调节免疫细胞、调控细胞因子和有关化学物质,影响环磷腺苷相关信号通路和蛋白表达,发挥抗炎作用,避免皮肤过敏[23-24]。本研究结果显示,治疗后治疗组VEGFA、bFGF水平高于对照组,Ang-2水平低于对照组,表明补肾健脾固冲方可调节血清相关因子水平。

综上所述,补肾健脾固冲方可调节青春期DUB中医证候评分,改善临床效果,调节血红蛋白含量及凝血功能,调控血清相关因子水平,副作用小,有良好安全性,疗效优于单纯地屈孕酮片。