中西医结合治疗重症急性胰腺炎

任道聪,王 宁,孟庆顺

(1.济宁医学院临床医学院,山东 济宁 272013;2.济宁市第一人民医院 消化内科,山东 济宁 272000)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)临床常见的急腹症之一,占所有胰腺炎(acute pancreatitis,AP)10%～20%,其病程长,病情进展快,致死率极高。在SAP发生发展的1～2周,炎症因子大量产生,此时无有效干预将进一步引发全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),严重时可演变为早期多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)导致患者死亡[1]。个体化、综合化方案是SAP治疗的趋势,除液体复苏、抑酸、抑酶、抗炎等常规西医疗法外,中药、针灸等中医手段也表现出显著的疗效,两者联合不仅能更快缓解临床症状、减少治疗周期及住院费用,还能降低复发率,改善预后。

1 西医手段治疗SAP

随着对SAP的研究深入,既往提倡“一律手术干预”的理念已被摒弃,参照国内外SAP诊治指南,目前西医针对SAP主要从液体复苏、营养支持、抗生素抗感染、抑制胰液分泌、解痉止痛等方面进行综合管理[2]。

1.1液体复苏 在SAP发生发展中,全身血管内皮通透性增加,引发毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS),使血浆和蛋白质等流失到组织间隙和第三空间,最终可导致低血容量性休克及MOF[3]。因此,早期液体复苏是SAP治疗的基础。一项多中心回顾性研究[4]发现,SAP确诊的最初24 h内予大量补液(≥6000 ml)可有效降低患者死亡率。

1.2营养支持 SAP患者早期需严格禁食及胃肠减压,且炎症状态下机体代谢水平升高,患者静息能量消耗(resting energy expenditure,REE)明显增加,更易出现营养不良及水、电解质、酸碱平衡紊乱,因此,营养支持对SAP患者至关重要[5]。早期营养支持可降低SAP患者脓毒症发生率,减少其对外科手术的需求,缩短住院时间;而针对营养支持的最佳启动时机,Nakashima等[6]回顾性研究发现,SAP确诊后24 h内予肠内营养与24～48 h比较,住院死亡率差异无统计学意义。目前,肠内营养配方主要以半元素和聚合配方为主,且二者在耐受性、感染发生率或死亡风险等方面并无不同;其中,短肽型肠内营养(short peptide enteral nutrition powder,SPEN)制剂的吸收率更高,可通过改善黏膜微循环、组织修复及免疫调节等方式提高肠黏膜屏障完整性,减少肠道细菌易位,进而降低肠源性感染的风险[7]。

1.3抗生素抗感染 感染是SAP患者后期死亡的主要原因,包括胰腺感染和非胰腺感染,但其具体病因与机制至今仍不明确。现多数指南表明,预防性使用抗生素并不能有效降低SAP患者病死率、减少感染并发症;相反,还可能诱导病原菌耐药、增加真菌感染的机会,明确指出感染才是应用抗生素的唯一指征,即当患者出现胰腺或胰腺外感染,如肺部感染等、脓毒症、并发感染性坏死相关的SIRS及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)时均必须使用抗生素[8]。目前,以大肠杆菌为主的革兰阴性菌是SAP感染中的常见病原体,但近年来有报道[9]提出,革兰阳性菌(以粪肠球菌为主)的比例明显增加,因此,碳青霉烯类及喹诺酮类抗生素虽可作为经验性用药,但仍应积极完善血培养等辅助检查,根据药敏结果或治疗效果及时调整抗生素,以提高药效。

1.4抑制胰酶分泌 胰蛋白酶抑制剂可抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶分泌,并阻止胰腺中其他蛋白酶激活,减轻胰腺自我消化,减少炎症因子释放,控制疾病进展,降低SAP患者死亡率[10]。常见的蛋白酶抑制剂包括生长抑素、奥曲肽及乌司他丁等。田融冰等[11]发现,持续静脉滴注生长抑素可促进胃肠功能的恢复,减少肠黏膜损伤及炎症反应;且生长抑素联合乌司他丁更能有效降低白介素-8(interleukin-8, IL-8)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎症因子释放,值得临床推广[12]。

1.5血液滤过(hemofiltration, HF) HF作为目前发展相对成熟的血液净化技术,可通过对流、超滤、弥散及吸附等方式将SAP病理过程中过度释放的炎症介质从循环中清除,并消除细胞因子级联反应,阻断MODS发生发展,有效降低手术率和死亡率,已被广泛应用于SAP等严重炎症的治疗[13]。连续静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)为目前常用的HF方式。Chen等[14]回顾性分析了60例SAP患者,发现CVVH能有效清除炎性因子、改善血生化指标及缓解临床症状。另有研究[15]指出,在标准剂量CVVH的基础上增加置换液用量,即应用高容量血液滤过技术(high volume heofiltrition,HVHF),可显著降低SAP患者短期死亡率(<4周),但对其住院时间、住院费用及MODS发生率无明显影响。同时,有学者提出,SAP中可能存在辅助性T 细胞17(thelper cell 17, Th17)/调节性T细胞(tegulatory cells,Treg)失衡,这与SIRS和MODS的进展相关,而HVHF则能有效抑制这一失衡,进而改善患者预后[16]。此外,Yadav等[17]发现,早期应用CVVH还可有效防止急性胰腺周围积液聚集及胰腺假性囊肿形成。因此,血液滤过目前在SAP的治疗方面占据重要地位。

2 传统中医治疗SAP

中医称SAP为“胃心痛、脾心痛”,认为其病因主要是暴饮暴食、嗜食酒甘辛辣肥厚味等。研究[18]表明,中医治疗SAP疗效确切,不仅能明显改善病情,还能有效减少并发症,防止病情恶化。目前,临床中常用的中医药材既有大黄、芒硝、黄芩等单味中药,也有清胰汤、大柴胡汤等复合方剂。

2.1单味中药联合西医治疗SAP 大黄是我国历史悠久、用途广泛的传统中药材之一,早在《神农本草经》中便有记载,“主下淤血,血闭,寒热,破癥瘕积聚,留饮,宿食,荡涤肠胃,推陈致新,通利水谷,调中化食,安和五脏”,其主要成分为蒽醌衍生物苷类(大黄酚、大黄素、大黄酸)和鞣酸等,有通便、清热解毒、抗炎、抗癌及抗凝等功效。研究[19]表明,大黄可抑制SAP炎症介质的产生与释放、诱导胰腺腺泡细胞的凋亡,促进胰腺细胞再生,改善胰腺微循环并减轻氧自由基损伤,在治疗SAP中有独特的临床意义。Xiong等[20]从大黄中提取出了游离大黄蒽醌类物质,并通过建立SAP大鼠模型,发现其可降低SAP大鼠内毒素(enoIotoxin,ET)、TNF-α、IL-1β及一氧化氮(NO)水平,增加分泌型免疫球蛋白A (secretory immunoglobulin A,SIgA)表达,恢复Th1/Th2平衡,并调节肠道非特异性免疫反应,进而保护肠道黏膜屏障、改善其功能。另有实验[21]证明,大黄素对P2X7/NLRP3信号通路有潜在抑制作用,可进一步降低血浆中IL-1β和IL-18浓度,改善全身炎症反应。黄致远等[22]将85例合并感染的SAP患者随机分为对照组及观察组,对照组应用西药治疗,观察组在西药治疗的基础上予生大黄,治疗后发现,观察组腹痛时间、胃肠减压及住院时间明显缩短,胃肠功能得到明显改善,治疗有效率也显著提高,再次证明大黄在治疗SAP有不可忽视的作用。

芒硝属硫酸盐类矿物性中药,性寒,有泻下通便、清火消肿的作用,临床多用于外敷,可有效减轻SAP患者腹痛、腹胀等不适。相较于常规芒硝腹部外敷,林辉等[23]发现,芒硝热敷袋降低患者腹内压、促进肠道功能恢复的效果更佳。另有研究[24]表明,在单纯西医治疗的基础上加用芒硝及大黄能更明显降低白细胞、C反应蛋白及IL-6水平,并可促进胰腺渗出液的吸收,防止胰漏发生。

中医主张胰腺炎患者早期邪热多为少阳,随着热邪入里则侵犯阳明经,形成少阳及阳明均病,而大柴胡汤又具和解少阳,内泻热结之功效,可表里同治,清除病邪,因此在治疗胰腺炎时颇具功效。洪俊炜等[30]对13个随机对照试验进行荟萃分析后发现,大柴胡汤联合西医治疗可有效缩短平均住院时间及肠功能、异常指标恢复时间,并降低急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation, APACHEⅡ)及病死率。加味大柴胡汤在大柴胡汤的基础上进行改良,由柴胡、黄芩、大黄、枳壳、半夏、芍药等按比例混合制备而成。有研究[31]证实,此方剂可通过促进紧密连接蛋白的表达来维持细胞结构完整性,并通过抑制NF-κB通路的激活减少炎症因子释放,对于减轻SAP患者脏器的炎症反应和病理损伤卓有成效。

2.3其他中医手段治疗SAP 除临床应用较多的大黄等中药或方剂外,针灸及中药注射液在治疗SAP中也发挥着作用。针灸作为我国特有的治疗手段,有抗炎镇痛、改善胃肠动力等功效。最新研究[35]发现,电针“足三里”穴可通过升高转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、降低干扰素-γ(interferon-γ, IFN -γ)、上调小肠分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA)蛋白的表达等机制保护肠黏膜屏障,阻止细菌及内毒素入血,减轻炎症反应,改善SAP患者预后。陈海琼[36]等对78例SAP患者临床资料分析后发现,针灸联合西医治疗能明显降低患者血浆中内毒素及二胺氧化酶水平,同时升高血浆胃动素水平,表明针灸疗法可有效调节胃肠激素释放,促进胃肠蠕动,改善肠道屏障功能。

血必净注射液是一种抗炎镇痛的中药制剂,可有效缓解SAP患者腹痛、腹胀等症状,并减轻炎症反应,改善微循环,但部分患者应用后会出现皮肤瘙痒、皮疹、呼吸困难等不良反应,因此生产时应加强对此药物的质量把控,并确保临床合理规范的使用[37]。参麦注射液既往常用于治疗败血症、慢性肺心病及心脏疾病等。最新研究[38]提出,该制剂可通过上调血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)降低TNF-α、升高IL-10水平,从而减轻SAP诱导的急性肺损伤。

3 小结

中医文化源远流长,独具特色,中药方剂、注射液、针灸等越来越多的中医手段日益兴起,并在世界医学体系中占据一席之地。SAP治疗中,中医在抑制炎症因子释放、提高免疫球蛋白水平、调节肠道菌群、改善胰腺微循环等多方面发挥重要作用。目前,中西医结合已成为SAP的主要治疗方案,不仅能改善患者病情,缩短住院时间,还能有效降低手术率和病死率,达到标本同治的理想效果。然而,由于中药成分和毒性机制的复杂性、安全用药剂量和周期的不确定性,以及个体差异性,其在临床实际应用中仍有许多局限。SAP治疗需辨证施治、治随证变,未来还需更多的临床研究以明确中医药治疗SAP的具体机制及安全性,同时还应积极探索更有效的新型中医疗法。