铋基纳米材料在肿瘤诊治和抗菌中的应用进展

李 军，王 茜，缪煜清，李钰皓，伏彩萍，崔静涛

（1.湖南柿竹园有色金属有限责任公司,郴州 423037；2.上海理工大学 材料与化学学院,上海 200093）

铋（bismuth，Bi）作为一种金属元素，原子序数是83，是元素周期表中的最后一个稳定元素。它和铅一样，属于重金属，但不一样的是，它的单质和化合物常常低毒或无毒，这一特点使得Bi 成为公认的绿色金属元素。铋基纳米材料主要是指材料组分中含有Bi 元素的纳米材料。早在两个世纪之前，Bi 的化合物已被用于治疗胃肠道疾病和梅毒，作为一种口服药物表现出了良好的治疗效果和生物安全性[1]。如今随着纳米技术的飞速发展及其与生物工程等学科的广泛交叉融合，铋基纳米材料因其低毒性、独特的物理化学性质和易于表面化学修饰等特性，在生物医学领域的应用也越来越广泛，特别是在生物成像、癌症治疗以及抗菌等应用方面展现出了巨大潜力[2]。铋基纳米材料具有成本低、稳定性高、形状和尺寸可控、抑菌性能好、较强的X 射线衰减系数和近红外吸收能力强、独特的光热转换效率、催化活性好、循环半衰期长等特点[3]，这些特性赋予了铋基纳米材料潜在的生物成像功能，包括计算机断层扫描（computer tomography，CT）成像[4]、光声（photoacoustic，PA）成像[5]，还使它具有肿瘤治疗及抗菌的功能，包括光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）[6]，光热治疗（photothermal therapy，PTT）[7]以及放疗增敏（radiotherapy，RT）[8]。图1 为铋基纳米材料在肿瘤诊治和抗菌中的应用。因此，肿瘤治疗已经成为铋基纳米材料在现代医学中的一个重大研究方向，并为未来的临床应用开辟了新的机遇。本文重点介绍了铋基纳米材料在肿瘤诊疗中的研究进展，并对铋基纳米材料在生物医学应用中的发展趋势和挑战进行了分析和展望。

图1 铋基纳米材料在肿瘤诊治和抗菌中的应用Fig.1 Application of bismuth-based nanomaterials in cancer theranostics and antibacterial

1 生物成像

1.1 CT 成像

生物成像在疾病治疗中发挥着重要作用，通过生物成像可以准确诊断病变部位，使医生和患者能够更好地了解疾病、监测疾病和治疗疾病，制定个体化治疗方案，从而提高患者的生存率，降低治疗成本。CT 成像是临床上应用最广泛的成像技术之一，它作为一种无创成像技术，可以对深部组织进行高分辨率成像，被认为是最受欢迎的成像方法之一。由于Bi 元素是高原子序数元素，与碘、钆、镱、钽、钨等造影剂相比，Bi 具有更高的k 边缘值（90.5 keV）和更大的X 射线衰减系数（5.74 cm-2/kg,100 keV），被认为是一种优良的造影剂[9]，因此铋基纳米材料在CT 成像中具有可观的潜力。例如，Wang 等[4]报道了BiOI 量子点介导的CT 成像，并将BiOI 量子点与碘丙胺（一种临床造影剂）进行比较，对肿瘤内注射和静脉注射的体内成像能力进行了评估，已证明了肿瘤内注射的优势。同样，Zhen 等[10]也证明了 BiOI/BiOIO3优异的CT 成像性能。此外，由于一些患者对碘过敏，因此含碘分子作为造影剂有一些缺点。对此，Fang 等[11]报道了尺寸仅为5.5 nm 的Bi2S3纳米颗粒作为一种潜在的造影剂，它可以克服传统含碘分子作为造影剂的局限性，X 射线吸收系数测量结果表明，碘和Bi 在相同的摩尔浓度下，Bi2S3比现有的碘基造影剂的衰减要好得多，并且Bi2S3纳米颗粒具有更好的生物相容性，这些研究进一步证实了含Bi 元素的纳米材料具有更好的CT 成像特性。

1.2 PA 成像

除了CT 成像，铋基纳米材料用于PA 成像的研究也较多。PA 成像是一种利用光声效应成像的新型诊断技术，当光照射具有高光热转换效率的材料时，会引起局部的光吸收并发生光热转换使使附近的组织发生热弹性膨胀，从而产生超声波，然后声探测器接收声波形成光声图像[12]。与其他成像方法相比，PA 成像能产生更高分辨率的活体图像。一些铋基纳米材料例如Bi2S3、Bi2Se3、Bi2Te3等对近红外光的吸收能力强，光热转换效率高，因此有望发挥其作为造影剂的优势。Gao等[5]合成的Bi2S3-MoS2异质结可以吸收近红外光并将其转化为热量，即使在低浓度（6.25 mmol/L）下也能观察到光声信号。Ma 等[13]合成的Bi2Te3-PEG 纳米粒子在近红外区具有较宽的吸收带以及较高的光热转换效率（48.7%），在体内采用4T1 荷瘤小鼠对Bi2Te3-PEG 纳米颗粒进行成像测试，808 nm 激光照射后，光声信号强度增加了6.2 倍，结果表明，Bi2Te3-PEG 纳米颗粒是高效的PA 成像显像剂，这些成像实例为铋基纳米材料在肿瘤治疗中的实际应用提供了依据。

1.3 多模态协同成像

随着分子成像技术的快速发展，能够同时实现多种成像要求的多功能造影剂受到了研究人员的高度关注。任何单一的成像方法都不足以获得所有的相关信息从而全面防治肿瘤。例如，CT 成像具有高分辨率，但代谢较快。磁共振成像不受组织深度的限制，但存在灵敏度及分辨率低的缺点。荧光成像具有高分辨率，但由于光的快速衰减，难以获得深部组织的定量信息。PA 成像穿透力较强，但软组织成像效果较差，反映的功能信息较少。结合各种成像技术，相互弥补缺陷，发挥各自优势，可以获得更多有利于肿瘤治疗的信息。不幸的是，铋基纳米材料仅具有固有的CT 成像和PA 成像的能力，因此需要对其进行修饰，实现多功能成像。

荧光成像因其操作简单、安全、成本低、灵敏度高等优点，已成为一种流行的成像方法。二氢卟吩e6（chlorin e6，Ce6）以其独特的明亮荧光和光敏剂特性成为生物成像领域的热门材料。Sun 等[14]合成了介孔Bi2S3，阿霉素（doxorubicin，DOX）和Ce6 可以加载到高孔隙度结构中形成Bi2S3@PEG/DOX/Ce6。所获得的材料不仅因Bi2S3具有CT 成像效果，而且因负载Ce6，具有显著的荧光特性。对4T1 荷瘤小鼠静脉注射该复合物 24 h 后，实体瘤区域可见强荧光信号，表明其在肿瘤特异性积累和滞留。将CT 和荧光成像结合的多模态成像为癌症诊断提供了更精确的信息，从而更好地指导治疗。

磁共振成像作为一种无创成像方法，因其具有良好的3D 软组织对比效果而被广泛应用于诊断成像[15]。通常，磁共振成像中的造影剂是顺磁性材料，如铁、锰和钆元素构成的材料。为了使铋基纳米材料具有磁共振成像性能，需要将其与顺磁性材料结合，或通过离子掺杂实现磁共振成像造影。Cheng等[16]通过阳离子交换法制备了FeSe2/Bi2Se3-PEG纳米片。并在4T1 肿瘤小鼠静脉注射后进行磁共振、CT 和光声三模式成像。磁共振成像结果显示，注射24 h 后，肿瘤出现明显的变暗效果；CT 成像结果显示，注射后肝脏及肿瘤的HU 值明显升高，与磁共振成像结果一致。PA 成像结果显示，随着时间的推移，肿瘤组织中的光声信号逐渐增强。这种多模态成像实现了参数互补，提供了更全面的信息，使诊断结果更准确（见图2）。

图2 铋基纳米材料用于肿瘤诊断 [16]Fig.2 Bismuth-based nanomaterials for tumor diagnosis[16]

总之，通过对铋基纳米材料进行修饰，可以将铋基纳米材料固有的成像方式与其他成像方式相结合，提供更精准的癌症诊断方式。

2 肿瘤治疗

2.1 光动力治疗

铋基纳米材料作为催化材料在解决当今社会环境污染方面起到重要作用。研究发现，铋及其化合物在光催化等方面表现出较高的催化活性，使许多新的应用领域如污染物降解成为可能。当一束光照射到材料表面时，价带电子会被激发，跃迁到导带，并在价带留下一个“空穴”，从而发生电子—空穴对的分离。迁移到材料表面的光生空穴能与水发生反应生成羟基自由基（·OH），而迁移到表面的光生电子能与溶液中的溶解氧发生反应生成超氧阴离子（·O2-），这些强氧化剂具有较高化学活性，可以有效降解有机污染物甚至破坏细胞、细菌等，因此这一概念被广泛应用到抗肿瘤和抗菌领域，被称之为光动力治疗[17]。与常用的化疗方法相比，光动力治疗具有全身毒性低、细胞选择性强等优点。在没有光激活的情况下，铋基纳米材料的毒性较小，仅在光照射肿瘤组织时会释放高毒性的活性氧，因此光动力治疗是一种安全有效的方法。目前，已经开发出一些光敏药物用于光动力治疗。然而，由于光敏药物在体内容易聚集等固有缺陷，导致活性氧产率显著降低。因此，迫切需要开发装载光敏剂的纳米载体，将其输送到靶组织。近年来，铋基纳米材料与光敏剂的结合在光动力治疗领域受到了广泛的关注。例如，Akbarzadeh 等[6]合成了5-ALA/Bi2O3-FA 纳米颗粒，5-ALA 是一种光敏剂，该复合纳米材料不仅具有良好的生物相容性，还能可向肿瘤细胞定向输送5-2ALA。它发挥光敏药物和铋基半导体催化性能的协同作用，提高了活性氧生成效率。此外，由于铋基纳米材料电子迁移率低、空穴电子复合快，因此通常采用构建异质结和金属掺杂等方法对其进行修饰，以提高光动力治疗效率。Wang等[18]利用阳离子交换法制备了一种带隙更窄（1.17 eV）的三明治状Bi2Se3/MoSe2/Bi2Se3。这种Z 型异质结构由于光生电子和空穴对的有效分离比纯Bi2S3纳米颗粒更高，因此能产生更多的活性氧，从而促进肿瘤细胞死亡。

和抗肿瘤的原理相似，铋基半导体的光动力治疗也广泛应用于抗菌领域。例如，Sun 等[19]通过简单的超声辅助方法合成了缺陷的BiOI 纳米片，由于具有独特的几何效应，其对细菌细胞壁的主要成分脂多糖和氧气的吸附能力更强，活性位点也更多。因此，氧气到活性氧的转化效率提高，抗菌性能更好。Ma 等[20]为了提高光催化性能，制备了钴掺杂的具有花状结构的Bi2O3。由于其电子和空穴的激发速率高于复合速率，光催化性能明显提高，显著增强对大肠杆菌的杀灭能力。该结果为提高新型铋基材料光催化抗菌能力提供了启示。此外，除了掺杂元素和构建异质结，还可以通过引入氧空位等手段调控铋基纳米催化剂活性氧产率，提高肿瘤治疗和抗菌效果。

2.2 光热治疗

光热治疗是一种使用700～1 100 nm 范围的近红外光照射纳米材料，光热转换后产生高强度热量，从而诱导肿瘤细胞死亡及破坏细菌的治疗方法。生物组织因富含的水分子、血红蛋白等生物分子在近红外光学窗口的吸收和散射都较小，使得近红外光具有更大的穿透深度。因此，基于铋基纳米材料的近红外光热转换试剂在肿瘤治疗和抗菌领域引起了极大地兴趣。根据已有的文献报道，Bi 单质的光热转换效率是32.2%[7]，Bi2S3纳米花的光热转换效率高达64.3%[21]，Cu3BiS3纳米晶的光热转换效率为27.5%[22]等等。这些部分铋基纳米光热转换试剂在受到808 nm 激光照射时，能在肿瘤部位集中产生大量的热量，在短时间内使肿瘤组织的温度升高到42 ℃以上，诱导蛋白的不可逆变性，从而消融肿瘤细胞和组织，实现肿瘤的光热治疗。例如，Guo 等[23]通过牛血清白蛋白包覆BiOI@Bi2S3得到BiOI@Bi2S3@BSA，利用光热治疗手段在活体肿瘤模型上得到了较好的肿瘤治疗效果。为了提高光热转换效率，基于Shockley-Read-Hall 复合理论，具有深层缺陷的纳米材料可以通过光照射促进电子和空穴的非辐射复合产生声子和热，Cheng 等[24]合成了具有深能级缺陷的Bi2S3-Au 异质结，金原子与硫原子之间的强结合使得Bi2S3纳米材料中的原子偏离了Bi2S3的晶格，这一过程有利于Bi 原子占据硫原子位置，产生更多的缺陷。此外，金可以促进光激发电子从Bi2S3转移到金的费米能级，最终在缺陷上引入更多电子，提高缺陷密度，使光热效率提高，从而诱导4T1 细胞发生严重凋亡。

此外，利用缺陷工程，Ma 等[25]还实现了高效光热转换，并最大限度地利用光能用于抗菌应用。他们设计了带有氧缺陷的BiOI 纳米片，然后和Bi 形成了异质结用作抗菌剂。特殊的氧空位和异质结结构促进了光生电子和空穴的分离，增强了活性氧的生成，同时扩大了光吸收范围，提高了光的利用率。与单独的BiOI 相比，Bi-BiOI 还具有出色的光热转换性能，金属Bi 的局部表面等离子体共振促进了热的产生。因此，通过合理的结构修饰，制备的Bi-BiOI 能同时实现光热疗和光动力治疗，实现抗菌功能。

此外，光热转换性能和材料的形状也有很大的关系，与零、一、二维材料相比，三维花状结构的纳米材料可观察到光的多重反射，这一结构与中国折纸相似，光进行多重反射的面积随着折叠花瓣结构的增多而增大，可以获得高的光吸收率，提高光热转换效率。

2.3 放射治疗

放射治疗是癌症治疗中最常用的治疗技术之一。它利用X 射线等电离辐射以极低的成本摧毁恶性肿瘤细胞。照射肿瘤组织后，X 射线会破坏分子中的化学键，直接损伤DNA 或蛋白质，或通过光电效应使肿瘤组织中的水分子和氧气离子化，产生大量活性氧，间接损伤蛋白质和DNA，从而杀死肿瘤细胞[26]。由于光电效应与原子序数的四次方成正比，Bi 作为高原子序数元素的重金属，具有较高的X 射线吸收率，能沉积更多的能量，并能有效降低辐射剂量。因此，铋基纳米材料被广泛用作放疗的敏化剂。如Du 等[7]利用一锅法研制出HA-Bi2O3纳米颗粒，由于HA-Bi2O3纳米颗粒具有较强的吸收高能光子的能力和较高的二次电子生成能力，可以克服肿瘤细胞固有的辐射抗性，具有显著的辐射敏化性能。因此，HA-Bi2O3作为放疗增敏剂具有广泛的应用前景。放疗可以在保证患者局部组织器官完整的前提下起到抗癌作用。然而，由于辐射能量沉积不足，X 射线在破坏和杀伤肿瘤细胞的同时，也对周围正常组织具有破坏性作用。新一代放射增敏剂不仅可以增强肿瘤的放射增敏性，还可以保护健康组织免受损伤。Du 等[27]报道了硒代半胱氨酸修饰Bi2Se3作为放射增敏剂，可同时增强放疗疗效，减少副作用。它在体内是可生物降解的，释放的微量硒可以与蛋白质结合，催化电子转移，从而增强免疫功能，减少辐射对正常组织的副作用。X 射线照射后血清超氧化物歧化酶活性和抗氧化能力下降，引发炎症反应，免疫功能下降。然而，Bi2Se3的加入可以使其恢复正常，说明这种纳米材料可以增强生物体的抗氧化能力、免疫功能，修复X 射线照射引起的骨髓DNA 损伤。这些独特特性表明它是一种潜在的增敏剂，这促使研究者开发增敏剂进行进一步研究。

铋基纳米材料的放疗增敏效果和其形貌有很大的关系，不同形貌的纳米材料展现出的性能有显著差别，产生的活性氧类别也不同，因此探究形貌对铋基纳米材料的放疗功能的影响是有必要的，在未来需要开发者进行深入的对比研究。

2.4 多模态协同治疗

每一种治疗方法都有其缺点。例如，肿瘤部位的缺氧降低了对电离辐射的敏感性，导致放疗效果降低。肿瘤细胞在长期接受化疗药物后出现耐药性，导致化疗效果降低。单次治疗不能完全根除肿瘤或有效防止肿瘤转移。因此，为了克服单一治疗的缺点，研究人员提出将多种治疗方法结合来治疗肿瘤。同时，这种多模态协同治疗在抗菌领域也被广泛应用。协同治疗不是简单的联合方法，而是两种方法相互实现效果增强。因此，多模态协同治疗受到越来越多的关注。

铋基纳米材料固有的光热转换和放射增敏能力对肿瘤的联合治疗具有典范作用。如果对其进行修饰使其具有多种治疗方式有助于进一步放大对肿瘤的治疗效果。例如，通过将Ce6 和DOX 共同加载到空心Bi2Se3中，形成一个纳米系统，实现了光动力治疗、光热治疗与化疗的协同治疗。首先，局部热增加了肿瘤细胞对纳米材料的摄取；随后，化疗诱导的肿瘤细胞DNA 损伤增加了光动力治疗的疗效。该纳米系统在光照射下产生的活性氧与光热效应在短时间内实现了较好的抗肿瘤效果[28]（见图3A）。

此外，铋基纳米材料的协同治疗也被应用于抑菌。例如，Qi 等[29]开发了一种钆掺杂Bi2S3和铜咪唑酸硼框架复合物，用于治疗耐药细菌感染和促进伤口愈合。在808 nm 激光照射下，纳米材料的光热转换效率达到了52.6%。释放的铜离子首先消耗谷胱甘肽，并进一步发生芬顿反应产生大量活性氧，破坏炎症微环境中的氧化还原平衡。与单药治疗相比，光热治疗和化学动力学的协同作用不仅起到了有效的抑菌作用，而且促进了内皮细胞的血管生成和成纤维细胞的迁移，加速了伤口愈合。此外，Bi3+和Gd3+作为计算机断层扫描和磁共振成像造影剂可以准确诊断细菌感染的脓肿，这种纳米制剂实现了诊断和治疗的相结合（见图4）。

图4 具有多种治疗模式的铋基纳米材料用于抗菌治疗的示意图[29]Fig.4 Schematic diagram of bismuth-based nanomaterials with multiple treatment modes for antibacterial therapy[29]

3 结论

综上所述，铋基纳米材料由于具有特殊的物理化学性质，所以在肿瘤诊疗和抗菌等生物领域有众多应用。尽管在这些方面已经取得了重大进展，但仅处于研究阶段，尚未实现临床转化。因此需要研究和解决仍存在的问题，以促进铋基纳米材料应用于临床实践。该类材料的研究可从一下几方面展开，包括：（1）设计铋基纳米材料时需要考虑操作工艺的简单性和可重复性，以及是否可以实现宏量制备。（2）研制生物安全性好的材料，确保材料不损伤正常组织，并能通过代谢排出体外。（3）设计功能性材料以提高治疗效果，特别是免疫治疗和基因治疗。在铋基纳米材料应用于临床之前，研究人员需要耐心地对其生物安全性进行全面和长期的监测。我们相信，未来铋基纳米材料将实现临床转型，从实验室走向临床和市场，在生物医学领域发挥作用。