研究发现人类STING 竟是一种质子通道

据Liu B 2023 年8 月4 日[Science，2023，381（6657）：508-514.]报道，美国麻省理工学院和哈佛大学医学院等研究机构的研究人员发现STING 可以充当离子通道，允许质子从一种称为高尔基体的细胞器中泄漏出来。 这使它成为第一种能将危险信号转化为离子流的人类免疫传感器。

一种名为STING 的信号蛋白是人体免疫系统中的关键角色，它能检测细胞内的危险信号，然后激活多种防御机制。 STING 主要负责侦测DNA，这可能预示着有外来入侵者（如病毒）或宿主组织或细胞受损。 当STING 检测到这一危险信号时，它会开启至少3 种不同的途径：第一种产生干扰素，第二种是非经典自噬（参与细胞成分的回收和病原体的清除），第三种是形成炎性体（一种激活炎症反应的蛋白复合物）。

STING 刺激干扰素产生的机制已被充分描述，但人们还不清楚它如何激活其他两种途径。 美国研究人员已经知道如何开启这两种通道。 要得出STING 是质子通道的这一新观点，需要将其他实验室之前的发现联系起来，即STING 或质子通量（proton flux）都能激活炎性体和非经典自噬，假设STING 启动或介导质子通量，从而触发这两个下游过程。

STING 是一种可以跨膜的蛋白，它通常被嵌入一种叫做内质网（ER）的细胞器的膜中。 一旦检测到DNA，它就会转移到高尔基体，在那里开始激活蛋白，从而开启产生干扰素所需的基因。 以前的研究表明，自噬和炎性体（刺激炎症的大型蛋白复合物）的形成都可以由细胞器中的质子泄漏引起，其中质子泄漏会使细胞内部酸性增强。 因此，研究人员想知道STING 是否会以某种方式诱导质子泄漏。 为了探索这种可能性， 研究人员在高尔基体上标记了一种在pH 值升高时会发出荧光的蛋白。 当他们用一种能激活STING 的分子处理细胞时，高尔基体的酸性降低了，这意味着它正在失去质子。 通过基因筛选，他们最大限度地排除了另一种离子通道控制这种离子流动的可能性，因此他们假设STING 本身就是一种质子通道。 在通过可以预测给定的蛋白结构是否含有孔的计算机模型分析了STING 蛋白的结构后， 结果发现，STING 蛋白经预测后包含一个类似孔的区域。 偶然的是，2022 年一家寻找STING 激动剂（激活STING 的分子）的公司发现了一种新分子，后来一个学术小组证明了这种分子可以在这个精确的位置结合。 因此研究人员推测，这种称为C53 的STING 激动剂阻塞了这个假定的孔。在细胞中加入C53 后，质子没有从高尔基体中泄漏出来，激活自噬和炎性体形成的下游途径也没有开启，即使STING 通过其他途径被激活。 然而，通过一种不同途径导致的干扰素激活仍然出现了。 研究人员第一次能够将这些下游过程解偶联，即可以用C53 激活干扰素，但抑制导致自噬和炎性体形成的另外两条途径。在STING 被过度激活的炎症性疾病中，如今可以开始探究这些分子机制中哪一个最重要，哪一个对表型贡献最大。

该研究除了生物学意义之外，也是功能基因组学领域日趋成熟的一个显著例证，在这一领域，混合筛选（pooled screening）数据的可靠性足以确定重点研究的方向——即使是阴性结果，这项新的研究就是如此。