基于人工智能的MRI 在精神分裂症中的应用进展

吕粟*，孙慧

精神分裂症是一种复杂的重性精神障碍，为全球主要致残疾病之一，病人可表现为幻觉、妄想、思维紊乱、异常行为、社会和认知功能受损等一系列临床症状[1]。精神分裂症病人的早逝风险较正常人群增加2～3 倍，平均寿命缩短约20 年[2]。目前精神分裂症的诊断和治疗方案选择主要基于临床症状，并且在很大程度上依赖于精神科医生的经验，约30%的精神分裂症病人对常规抗精神病药物的治疗反应欠佳[3]。因此，基于客观的生物学标志物选择有效的治疗方法，对于改善病人预后具有重要意义。人工智能（artificial intelligence，AI）算法，尤其是机器学习（machine learning，ML） 和深度学习（deep learning，DL）的发展和应用，使得利用MRI 影像中微小但可测量的变化来建立计算机辅助诊断和预测模型成为可能。尽管既往研究[4]报道了一些具有良好性能的分类或预测模型，但这些模型尚未应用于临床实践。MRI 在精神分裂症中的应用较为复杂，但却极富前景。一方面，基于精神分裂症病因学和神经病理学的MRI 研究扩展了对这种复杂疾病的理解；另一方面，越来越多基于AI 的研究强调影像学发现具备临床转化潜力。本文重点阐述基于AI的MRI 在精神分裂症高危个体筛查和发病预测、症状预测和亚型分析、治疗效果预测等方面的研究进展及临床应用前景。

1 ML 和DL 算法在MRI 研究中的应用

绝大多数精神分裂症病人的临床常规MRI 检查并无可见的器质性改变，但采用AI 技术可以更好地分析MRI 影像中脑结构或功能的细微变化，从而实现疾病的鉴别和预测。近年来，将ML 和DL 算法应用于精神分裂症的MRI 研究已成为趋势。

ML 算法具有从高维数据中提取有意义的特征并在个体水平进行预测的能力[5]，可以分为有监督学习和无监督学习。在有监督学习中，先训练模型学习影像特征和给定标签之间的关系映射，随后验证实现分类或预测的效能。代表性的有监督学习算法包括支持向量机（support vector machine，SVM）、线性判别分析、逻辑回归、决策树和随机森林等。其中，SVM 应用最为广泛，它可以创建几何间隔最大的分离超平面并将数据分成不同的组；其具备处理非线性分类任务的能力，已经广泛用于基于MRI 数据对不同的疾病进行分类的研究中，如区分精神分裂症病人与健康被试[6]。而无监督学习算法包括主成分分析和k 均值聚类等，其训练模型可识别没有特定标签的数据中的潜在关系或组别，经常用于聚类或分型任务。ML 算法在精神疾病研究领域得到了广泛的应用[7]，但大多数经典的ML 算法在处理原始MRI 数据方面存在局限性，并且输入的数据大多为经过计算和选择的特征（如皮质厚度或连接矩阵等[8]）。而DL 算法具有自动从原始数据中识别最佳特征的能力，且无需事先进行特征选择，因此能够保留更多MRI 影像的原始信息，可以解决更复杂的问题。DL 模型包括用于影像处理的卷积神经网络、用于序列数据的循环神经网络和用于图结构数据的图卷积网络等，可以提取复杂特征并用于分类和预测任务。相较于经典ML 模型，DL 模型的计算量大大增加，并且可能缺乏可解释性；但DL 模型在MRI 研究中所识别的特征更稳健，效能更佳[9]。总之，ML 和DL 算法使精神分裂症MRI 研究不再局限于传统的病例对照研究[10]，实现了个体水平的疾病预测分析，具有辅助疾病诊断和治疗的临床应用前景。

2 精神分裂症的MRI 研究进展

2.1 高风险个体筛查和发病预测 青少年和成年早期阶段是精神分裂症发病的高峰期。病人出现临床症状之前，及时发现其大脑结构及功能的改变对于预测发病、识别高风险个体起着重要作用。精神分裂症有着高遗传易感性，一项对高风险年轻人群的前瞻性研究[11]揭示了在高遗传风险群体中出现精神分裂症谱系症状的人数占比高于总体观察人群，且在这些高风险个体中还可观察到大脑结构和功能的异常[12-13]。这些改变有助于预测高风险个体最终是否会出现精神分裂症或相关精神病理症状，也为预测疾病的发作提供了有价值的证据。MRI 结合ML 算法可用于预测高风险人群的疾病转归。以结构MRI 为例，基于同一项前瞻性队列研究的病例数据，有研究者[14-15]利用相似的方法，基于灰质体积(gray matter volume,GMV)建立SVM 模型，对健康对照者、临床转化个体（即在随访过程中发展为精神分裂症的风险个体）以及非转化个体进行分类，准确率均较高，且研究中发现的对分类模型有显著贡献的特征，均涉及前额叶、外侧裂、额颞叶、扣带回、皮质下和小脑区域的GMV 改变。随后，更大样本量的同一队列研究[16]结果显示，在上述脑区中也得到类似的分类效果。在基于功能MRI（fMRI）的研究中，小脑-丘脑-皮质环路的功能连接增强被认为是精神分裂症病人的神经功能特征，可用于个体化预测精神分裂症的发生[17]。将结构MRI 的影像学特征与认知评估的行为学特征相结合，Wen 等[18]使用多任务ML 框架将早期精神病病人与健康对照者分类，获得了较高的准确率和分类能力；该研究还发现额叶和颞叶脑区、壳核、尾状核头部和丘脑等脑区改变也有利于分类。除科研用的高分辨MRI 序列外，基于临床常规的MRI 序列，如一项纳入了14 915例严重精神疾病病人的大型队列研究[19]，其结果表明DL 同样能为高风险人群的早期预测提供帮助，提供预测特征的脑区主要位于新皮质，包括右侧楔前叶、双侧颞区、左侧中央前/后回、双侧前额叶内侧皮质以及右侧小脑。这些研究证明使用ML 和DL算法并结合MRI 具有预测精神分裂症或相关精神病理症状发作的潜力，从中发现前额叶、颞叶和小脑区域的结构和功能改变，这些特征可能成为识别临床高风险人群及预测发病的可靠影像学标志物。

2.2 症状预测和亚型分析 精神分裂症病人可表现为广泛的认知、情绪和行为障碍。病人症状和治疗结果均存在异质性，因此选择预测精神分裂症病人症状严重程度和亚型的可靠方法将有助于个体化治疗[20]。在症状预测方面，不同的MRI 特征可用于预测不同的症状。例如，额颞叶之间的静息态功能连接（functional connection，FC）可用于预测思维形式障碍的严重程度[21]，而社会情感网络和默认模式网络可预测认知维度[22]。此外，基于脑功能连接组的预测模型能够利用动态FC 预测认知维度，其中额顶叶和躯体运动网络的动态FC 强度与工作记忆呈负相关，而视觉网络和默认模式网络与平均反应时间呈正相关[23]。除FC 外，结构连接特征也具有对症状变化的预测能力，预测阴性症状的结构连接特征主要位于边缘脑区、皮质下和枕叶，预测阳性症状的结构连接特征则主要集中在左侧半球，包括额叶、颞顶叶和皮质下区域[24]。临床症状与功能或结构连接障碍之间的关联表明了精神分裂症临床表现的复杂神经机制，同时也支持了精神分裂症神经生理机制的失连接假说。

结合精神分裂症病人症状、遗传学指标和MRI特征的综合模型在精神分裂症亚型分析中显示出潜力，有利于实现更为个性化和有效的临床干预。亚型分析的一种方法是依据临床症状量表或生物学数据确定亚组，然后使用MRI 预测模型进行验证。例如，Luo 等[25]使用非负矩阵分解和聚类分析确定了2 种与DNA 甲基化相关的病人亚型，其中具有更广泛DNA 甲基化修饰的亚型表现出更严重的临床症状，且在MRI 上表现为白质纤维束各向异性分数降低和灰质增厚。另一种方法是直接利用MRI特征结合临床特征建立模型进行分型。例如，Chand等[26]采用半监督ML 方法，结合MRI 和临床量表确定了精神分裂症的2 种不同的神经解剖学亚型,即亚型1 表现出全脑广泛的GMV 降低，亚型2 则表现为基底神经节和内囊体积增加而其他脑区体积未见明显异常。这些研究推进了MRI 特征结合ML技术在识别精神分裂症不同亚型和预测症状方面的临床应用，对于解析疾病异质性和促进个性化治疗具有重要意义。

2.3 治疗效果预测 抗精神病药物的治疗靶点多为多巴胺受体，在其分布较多的局部脑区出现GMV改变可作为一种潜在的预后预测指标[27]。与内侧颞叶、前额叶皮质区、皮质下结构相关的FC 改变，可作为预测治疗后症状和功能的影像学标志物[28]。基线脑形态学测量，如眶额叶、颞叶和顶叶的皮质厚度[29]，以及苍白球、杏仁核和海马的GMV[30]均对治疗后病人的症状和社会功能变化具有预测价值。此外，影像组学特征和多基因风险评分的联合应用增强了抗精神病药物治疗反应效果的预测能力[31-32]。除了对药物治疗效果的预测外，也有研究应用MRI预测神经调控治疗的效果。例如，颞上回FC 已被用于预测精神分裂症病人对经颅直流电刺激的反应，可准确对治疗有/无反应病人进行分类[33]。总之，基于ML 算法的结构和功能MRI 特征都显示出预测治疗反应的潜力，并且在这些研究中发现的脑区和脑连接网络突出了纹状体和边缘系统在预测精神分裂症治疗反应中的重要性[34]。

3 临床应用前景

尽管上述研究提示基于AI 的MRI 在精神分裂症研究中具有临床应用的潜力，但距离实际临床应用尚存在距离。首先是AI 算法面临着样本量不足、缺乏可靠临床标签以及可解释性不足等问题[35]，这对于AI 在辅助临床决断中的可靠和实际应用至关重要。样本量不足会导致模型的性能被夸大，降低模型的普遍适用性[36]。可重复的全脑关联研究需要大样本量，但精神分裂症研究往往面临数据量有限的问题[5]。多中心合作和数据共享有助于收集更大的标准化数据集，可在一定程度上解决样本量不足的问题，并获得更稳定可靠的研究结果[37]。同时，开放数据集中所开展的纵向研究也为研究大脑发育、衰老和疾病进程提供了有价值的样本。此外，开放数据集可用于ML 和DL 的验证和可重复性研究，以提高研究的透明度。DL 模型被认为是“黑箱”模型，可解释性缺乏阻碍了其实际应用。可解释的AI方法旨在揭示AI 算法和模型推理的内部工作原理[38]，可解释的AI 研究有助于MRI 和AI 研究在临床环境中的实际应用[39]。

另一方面，虽然目前MRI 在精神分裂症的诊疗过程中仍被认为不是必要的筛查步骤，但由脑器质性改变引起的类似精神分裂症的症状逐渐受到人们关注。最近的一项荟萃分析[40]发现，5.9%的首发精神障碍病人在MRI 检查中表现出有临床意义的器质性改变，提示将MRI 作为所有疑似精神分裂症病人的常规临床评估具有必要性。建立标准化的MRI扫描流程对于确保不同医疗机构之间一致和可靠的成像结果至关重要。完善标准化的MRI 扫描方案用于继发性精神障碍和精神分裂症的鉴别诊断，可以使临床医生做出更准确、可靠的诊断，对改善病人的治疗和预后具有重要意义。然而，在临床实践中关于MRI 扫描方案在精神科的应用尚未达成共识。例如，临床上进行的MRI 扫描选取的层厚较厚(通常为5 mm 或6 mm[19])，而用于研究目的的影像层厚多为1 mm 或更薄，较大的层厚可能会降低MRI 检出大脑微小改变的价值。此外，磁敏感加权成像（SWI）并不是临床方案中常用的序列，但它对于检测微出血至关重要，而微出血也是一些精神病性症状的基础[41]。因此，尽可能选取必要且全面的成像序列（包括高分辨三维T1WI、T2WI、T2-液体衰减反转恢复、扩散加权成像和SWI 等）对于建立精神分裂症的MRI 扫描标准至关重要。此外，结构化报告系统的实施对于促进放射科医生和临床医生之间精确和简明的交流至关重要，建立标准化的MRI扫描和报告流程，将推进MRI 技术在精神分裂症一线临床诊疗中的应用。

综上所述，精神分裂症的MRI 研究已经发现了与疾病相关且稳定的脑结构及功能异常，如前额叶和纹状体区域的结构和功能改变等。发现这些可靠的影像学标志物，并结合ML 和DL 算法，对于高风险个体的筛查和发病预测、症状预测和亚型分析、治疗效果的预测都具有潜在的临床应用前景。未来通过制定MRI 扫描方案的标准以及优化预测模型，进一步推进MRI 在精神分裂症诊疗中的临床转化。