类风湿关节炎相关间质性肺疾病的CT 与MRI 应用进展

薛乐乐，鄂林宁*

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因不明、可累及全身多个系统的自身免疫性疾病，好发年龄30～50 岁，多见于女性[1-2]。RA 关节外受累的主要病理基础为血管炎，可累及全身多个系统，出现关节外表现的RA 病人一般病情更严重，死亡率更高[3]。肺部是RA 最常见的关节外受累部位，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是RA最常见的肺部并发症，是病人死亡的主要原因之一。RA-ILD 病人的1 年、5 年、10 年死亡率分别为13.9%、39.0%、60.1%[4]。RA-ILD 的自然病程多种多样，可长期稳定，也可快速进展，甚至可在短时间内急性加重。2022 年美国胸科学会(ATS）联合欧洲呼吸学会(ERS)等多家学会首次发布了进行性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）管理指南[5]，旨在关注ILD 变化的过程，尤其是ILD 的进展。高分辨CT（HRCT）是目前诊断ILD 的最佳影像手段，CT 影像可以对间质性肺异常 (interstitial lung abnormalities，ILA）、ILD 进行量化评估，有效、客观地进行诊断和监测。近年来，MRI 也广泛应用于肺部疾病的诊断，作为CT 检查技术的一种补充[6]。另外，人工智能技术也逐渐成熟，结合CT 有助于识别正常肺部结构及病灶。本文综述CT、MRI 和人工智能在RA-ILD 中的应用进展。

1 CT 在RA-ILD 不同阶段中的应用

1.1 早期ILD 的诊断 2020 年Fleischner 学会多学科共识[7]中提出了一个新概念ILA，是指在CT 检查中偶然发现超过5%的肺组织呈间质异常表现。在高危人群（如RA、系统性硬化症或家族性ILD）的ILD 筛查中发现的异常为临床前ILD，因为不存在偶然性，故不归为ILA。两者均属于早期ILD。ILA 和临床前ILD 均反映出ILD“早、轻”的特点，“早”是指无呼吸系统相关的症状，“轻”是指累及肺组织范围小。早期ILD 的患病率更高。有研究[8]显示，约10%的普通社区人群存在ILA 且通常年龄较大，平均年龄（72±8）岁，男性多于女性（43%和26%），大多有长期吸烟史，与无ILD 的人群相比，功能获得性MUC5B 启动子变异基因（rs35705950）出现频率更高，并且肺的一氧化碳弥散量和氧饱和度降低；ILA个体的血液检查中可发现促炎分子白介素-6、基质金属蛋白酶显著增加。Juge 等[9]对高危人群RA 病人研究显示，临床前ILD 的患病率约为16.9%，独立危险因素包括存在MUC5B rs35705950 T 等位基因、男性、发病年龄较大、基于28 个关节疾病活动度评分平均值增高；该研究还基于这4 个独立危险因素建立了临床前ILD 的风险评分，而且在重复队列中得到了验证，结果表明该风险评分有助于识别临床前RA-ILD 高风险病人。早期ILD 的影像特征尚处于研究阶段，在HRCT 影像上，根据间质异常分布方式将其分为非胸膜下非纤维化型、胸膜下非纤维化型及胸膜下纤维化型3 个亚型[7]。有研究[10]发现早期ILD 以胸膜下非纤维化型为主（81.7%），其中43.6%个体在4 年内出现影像学进展，HRCT 影像中出现的网状异常是影像学进展的独立预测指标。

ILA 通常是进行性的，并且与不良临床结局有关[11]。早期识别间质异常可以适时应用有效的抗纤维化药物（如吡非尼酮），减缓病人肺功能如用力肺活量(forced vital capacity，FVC)的下降速度，最大程度保存病人肺功能[12]。因此目前最重要的是确定临床前ILD 的临床-影像特征，并积极监测，从而早期诊断和干预以改善病人的结局。

1.2 RA-ILD 的诊断及严重程度评估 RA-ILD 在HRCT 上的影像表现主要包括支气管血管束增粗、网格影、磨玻璃影、蜂窝状影、牵拉性支气管扩张、实变等[13]，不同类型的RA-ILD 具有不同的HRCT特征及预后，最常见的影像学类型是普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），占40%～60%，常见于年龄较大、男性及吸烟的病人，在HRCT 上以蜂窝状影和网格影为主，伴或不伴有牵拉性支气管扩张，以双肺基底和胸膜下分布为主，由肺尖到肺底呈渐进性加重；其次是非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），以胸膜下区的斑片状磨玻璃影、小叶间隔和小叶内间隔增厚为主要特点，进展期可见牵拉性支气管扩张和实变，在胸膜下呈相对对称分布[13-14]；其他类型还包括机化性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎。诊断ILD 并不困难，精确评估ILD 的程度成为挑战。目前，视觉半定量评估法已广泛应用于临床，该方法仍存在主观差异大、评估耗时且对细微差异不敏感的缺点。采用基于CT 影像的多种计算机辅助肺定量评估方法能够很好地解决这些局限性。近年来，定量HRCT 已逐渐广泛应用于肺纤维化的评估，包括密度直方图法、密度阈值法、纹理分析法。密度直方图法通过分析病人CT 密度直方图指标（如平均肺密度、标准差、峰度和偏度）来评估ILD 的严重程度。有研究[15-16]基于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、干燥综合征伴ILD 病人的HRCT 影像，采用密度直方图法测得的密度参数与肺功能检查具有相关性。密度阈值法是通过设定肺实质体素的密度阈值范围评估感兴趣区占肺体积的百分比。肺纤维化的阈值具有高衰减的特点，Alevizos 等[17]通过计算机软件得到RA-ILD 病人HRCT 影像上高衰减区域（－600～-250 HU）占肺体积百分比（%HAA），结果显示%HAA 不仅与FVC 降低相关，而且%HAA 的增加（即ILD 有进展）与抗环瓜氨酸多肽抗体高水平显著相关。这表明密度阈值法不仅能够识别RA-ILD 进展，还可以通过定量的方式（%HAA 的增减）反映ILD 的变化。纹理分析法较前2 种方法可以更准确地分析病灶，通过计算机软件定量识别蜂窝肺、网格影、磨玻璃影、正常肺组织、肺气肿等影像表现分别占总肺体积的百分比。也有研究[18]显示计算机自动量化系统（automated quantification system，AQS）评分与RA-ILD 的视觉半定量评估法之间具有良好相关性。

1.3 对RA-ILD 进展的监测

1.3.1 急性加重 RA-ILD 最常见的死亡原因是病情急性加重，RA-ILD 急性加重可严重危及病人生命，增加病人死亡率，显著降低RA-ILD 病人的总生存期[19]。在一项单中心研究[20]中，大约1/3 的RAILD 病人会出现急性加重，发生后的第30 天和第90 天的死亡率分别为12.6%和29.9%。IPF 急性加重的诊断标准（2016 年）于2021 年进行了修定，将风湿性疾病ILD 急性加重定义为一种急性的、临床上显著的呼吸症状恶化（通常在1 个月内），其特征为既往或新诊断为风湿性疾病的病人出现新发的弥漫肺泡异常[21]。HRCT 表现为在原有ILD 纤维化基础上，出现新发的双侧磨玻璃影和/或实变；常见的诱因包括感染、机会性感染、使用了改善病情的抗风湿药、胃食管反流、吸入性肺炎、手术、支气管镜检查、空气污染等，并且应排除心力衰竭和肺栓塞等疾病。许多研究致力于识别ILD 急性加重的临床特征和危险因素，目的是控制这些危险因素，降低RA-ILD 的急性发作。有研究[22]表明，RA-ILD 急性加重病人通常有吸烟史，而且肺功能和运动能力降低。Kamiya 等[23]研究发现ILD 急性加重与高滴度抗环瓜氨酸多肽抗体和持续性活动性关节疾病呈正相关。血清学指标涎液化糖链抗原-6（KL-6）浓度的变化与ILD 急性加重也相关，并且KL-6 水平越高，ILD 越严重，病情更易进展，死亡率也更高，结局更差[24]。影像学上对ILD 急性加重的研究甚少，有研究[25]发现UIP 与ILD 急性加重有关，但在单因素和多因素分析中结果不一致，在RA-ILD 急性加重时出现UIP 的意义仍有待研究，其他影像学类型的研究也不应忽视。

1.3.2 PPF ATS/ERS/日本呼吸学会（JRS）/拉丁美洲胸科协会（ALAT）临床实践指南首次提出了PPF定义[5]。PPF 代表ILD 进展的一个过程，是指除IPF病因以外无其他明确原因引起的发病前1 年内出现至少2 个如下表现：（1）呼吸道症状恶化；（2）肺功能恶化（FVC 绝对值下降＞5%或DLco 绝对值下降＞10%）；（3）胸部影像学表现进展。其中胸部影像学表现进展（至少满足以下1 项）：牵张性支气管扩张/细支气管扩张范围增大或程度加重；新发磨玻璃影伴有牵张性细支气管扩张；新发细网格影；粗网格影范围增大或程度加重；新发蜂窝状影或原有蜂窝状影加剧；肺容积进一步缩小[26]。在该指南发布之前，已有许多研究者致力于PPF 的预测因素研究。有研究[27]表明HRCT 上广泛分布的胸膜下网格和/或小叶间隔增厚和支气管血管束增粗可以预测RA-ILD 病人的PPF，这两种CT 异常表现联合评估PPF 具有良好的诊断价值。另有研究[28-29]表明UIP是疾病进展的重要危险因素，因此评估病人的预后应该考虑影像学表现这一因素。RA-ILD 病人一般进行多次CT 检查，在临床中越来越重视纵向监测RA-ILD 的影像学变化，Shou 等[30]研究中强调连续CT 扫描参数的预测价值，通过对CT 参数变化的监测可以预测PPF 病人的临床结局，包括死亡和一些不良事件，如需氧量增加、再次入院、肺移植和死亡。例如纤维化评分的变化可以预测死亡率；而CT参数肺动脉干直径和右肺下叶前基底段支气管角的变化，不仅可以预测死亡率，还与不良事件的发生相关，这些参数在影像存储与传输系统中都很容易获得，但这些结论仍需大量数据来验证。Si-Mohamed 等[31]对IPF-ILD 病人的基线CT 和随访CT 研究发现，肺CT 容积与肺功能参数（FVC 和肺总量）密切相关，而且IPF 病人的年度CT 容积丢失越多，病人的预后越差。目前，尚无指南提出RA 病人的最佳随访时间间隔。有研究者[32]认为，PPF 的定义中应该去除时间限制，从本质上讲，在没有发现是其他原因导致ILD 变化的情况下，无论时间间隔多久，FVC 预测值下降超过5%即表明疾病进展。尽管在临床中需要根据严格的定义诊断PPF，但在实际应用中，临床医生也应该对病人尽量进行个体化管理。

2 MRI 在RA-ILD 中的应用

近年随着多种新的MRI 序列的出现，既往成像时肺组织内气体低质子密度、信号衰减快、成像时间长等问题已被解决[6]。超短回波时间MRI（ultrashort echo time MRI，UTE-MRI）技术的影像质量和诊断效能较传统的半傅里叶单次快速自旋回波（half-Fourier acquisition single-shot turbo spinecho，HASTE）序列明显提高，能够达到类似CT 的影像质量。有研究者[33]对36 例IPF 病人在同一天进行了HRCT 和胸部MRI 检查，胸部MRI 采用3DUTE-MRI 序列和1.5 T MRI 上的HASTE 序列，该研究评估了HRCT、HASTE 和3D UTE-MRI 影像中IPF 的典型影像表现，包括蜂窝状影、网状影、牵拉性支气管扩张和磨玻璃影，结果显示HRCT 影像质量评分（4.9±0.3）最高，3D UTE-MRI 的影像质量评分（4.1±0.7）次之，均高于HASTE 序列（3.0±0.3）。以HRCT 作为金标准，3D UTE-MRI 对网状影（97.1%，97.2%）、蜂窝状影（83.3%，86.1%）、牵拉性支气管扩张（94.1%，94.4%）的诊断敏感度和准确度均较高，表明3D UTE-MRI 实现了对肺部纤维化病变的可视化，并且与HRCT 诊断效能相当。另外，3D UTEMRI 还识别出了28 例总纤维化评分在6～15 分之间的病人以及2 例总纤维化评分＞15 分的病人。

此外，肺部MRI 还可以进行功能学成像。例如，MRI 的直接肺通气成像，即氧增强MRI 和超极化气体成像，可以显示吸入的纯氧、惰性气体在肺气腔、间质屏障组织和毛细血管中的分布，进而评估ILD病人肺功能（如肺组织局部通气量、肺泡-毛细血管内氧分子扩散、每个呼吸周期吸氧量等）[34-35]。近年有研究[36]评估了超极化氙-129 MRI 在IPF 中的诊断价值，通过超极化氙-129 MRI 得到肺纤维化区域高通气百分比和正常肺组织红细胞屏障比，结果表明这2 个参数值降低与IPF 的进展有关，可以作为评估IPF 进展的早期标志，为临床准确地诊断IPF及评估治疗提供了新的技术支持。动态增强MRI（DCE－MRI）可以区分肺内的炎症和纤维化组织[35]，由于肺内炎症组织与纤维化组织的含水量及含蛋白量不同，两者强化时间不同，82%的炎症性病变表现出早期强化，94%的纤维化病变表现出轻微强化或延迟持续强化。还有研究者[37]通过DCE-MRI 得到的时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC）区分IPF 肺间质异常区域与正常肺组织，结果显示正常肺组织的TIC 曲线在肺动脉期具有尖锐且狭窄的首过峰，其晚期对比剂清除率高；间质异常的IPF 病人由于对比剂到达率降低而导致TIC 峰值降低，晚期再分布阶段对比剂清除率降低；该研究还将间质异常的IPF 病人分为IPF 进展稳定/缓慢组和IPF 快速进展组，结果发现，与IFP 进展稳定/缓慢组相比，快速进展组的TIC 曲线的特点则是对比剂到达率更低且无首过峰，并且晚期对比剂清除率更低，晚期曲线降低不明显。这一发现对于判断IPF 病人的预后具有重要意义。

可见，UTE 等先进技术的出现使得MRI 可以越来越多地应用于肺部疾病的诊断和评估，并实现了从2D 到3D 采集的过渡和功能学成像。

3 人工智能在RA-ILD 中的应用

人工智能技术通过计算机模拟人脑，对大量数据进行自主学习、分析和总结，目前已广泛应用于医学领域中。在医学影像学方面，最常用的软件是基于CT 影像深度学习检索系统（content-based image retrieval，CBIR），有研究[38]发现，应用CBIR 后所有阅片者对ILD 的诊断准确度均有提高(CBIR 应用前准确度为46.1%，应用后为60.9%)；在疾病类别方面，诊断准确度也有提高[UIP（CBIR 前和后的准确度分别为52.4%和72.8%）、NSIP（CBIR 前与后的准确度分别为42.9%和61.6%）]。

人工智能可以对肺部正常结构和病灶进行分割，精准识别ILD 的各种影像表现，甚至可以识别ILD 影像学类型，区分出UIP 和NSIP[39]。人工智能还可以预测RA-ILD 病人的预后。有研究[18]使用AQS 系统在HRCT 上测量定量肺纤维化评分，结果显示QLF 评分（网状与牵拉性支气管扩张总占比）、QILD 评分（网状与牵拉性支气管扩张评分、蜂窝及GGO 总占比）可以预测RA-ILD 病人的5 年死亡率，而且网状和牵拉性支气管扩张评分越高，5 年死亡率越高。Venerito 等[40]通过肺CT 分析设备[PyRadiomics API（version 3.01）]自动分割整个肺和气管，从分割区域的影像中提取定量的120 个CT特征，将提取到的CT 特征与ILD 相关死亡进行Cox 分析，结果显示全肺分割的中位灰度强度与死亡率呈正相关，全肺分割的体素数量的第10 个百分位数、基于3D 切片器体素的预处理信息、平坦度与死亡率呈负相关。通过人工智能的应用，由HRCT获取的相关参数成为一种潜在的数字生物标志物。

4 小结与展望

HRCT 在RA-ILD 疾病的早期诊断、纤维化评估及进行性纤维化的监测中起着关键作用，影像学随访对于RA-ILD 病情评估非常重要，结合临床评估疾病的严重性及活动性，对于控制临床前ILD、ILD 的进展及改善病人预后有重要意义。除CT 成像外，将来需要通过更多研究去探索MRI、人工智能分析、影像组学分析等一些新技术、新方法，甚至研究影像基因组学在RA-ILD 随访评估中的潜在应用价值，期待影像特征与基因组数据在ILD 病人中的应用。