BCLC B期原发性肝癌的治疗方式研究进展

黄善玲,李岳勇,张帅

(1.右江民族医学院附属医院a.肿瘤科,b.肿瘤介入科,广西百色 533000;2.右江民族医学院研究生学院,广西百色 533000;3.贵州医科大学第一附属医院肿瘤介入科,贵州贵阳 550000)

原发性肝癌(liver cancer)在全球范围发病率、死亡率仍居高不下[1]。我国肝癌多发生在慢性乙型肝炎及酒精性肝病基础上,恶性程度高,起病隐蔽,预后差。巴塞罗那临床分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)在临床实践中被广泛接受,被许多学者认为是金标准分期。它通过患者的功能状态、Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分和肿瘤特征(结节的数量和大小、血管侵犯)将患者分为极早期(0)、早期(A)、中期(B)、晚期(C)、终末期(D)。虽然BCLC分期系统在大多数国际指南中普遍使用和引用,但它也有些缺点,特别是它对可能受益于手术策略患者的适用性方面[2]。巴塞罗那B期推荐治疗方式为经动脉化疗栓塞(TACE)。对于所有B期肝癌患者,TACE可能是一种过于简单化的治疗方式,可能不适用于所有B期肝癌患者,尤其是肿瘤体积大、多发结节或肝功能损害严重的患者,TACE可能不是最佳治疗方法[3]。所有可能治愈肝癌的方式在可能的情况下都可以考虑作为一线治疗,如肝脏移植、手术切除、射频消融(RFA)、靶向治疗、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗[4]。目前大多数指南对巴塞罗那B期肝癌建议采取多种治疗方式,但因缺乏高级别证据及指南建议治疗的相互差异,不同的临床医学中心治疗方式有所差别。现就BCLC B期肝癌的治疗方式进行综述。

1 肝切除

2011年,原BCLC分期更新,将单个大于5 cm 的大HCC定为BCLC A期而不是B期。肿瘤大小的增加与微血管侵犯发生率较高相关,微血管侵犯是已知的复发危险因素。因此,一些研究者质疑单个大肿瘤是否属于BCLC A期[5],所以修订后的BCLC分期的预后鉴别也受到了质疑。此外,有外科医师提倡对中期(BCLC B期)甚至晚期(BCLC C)选择性进行肝脏切除,这也超出目前BCLC治疗指南的要求。有研究报道了85例结节性BCLC B期HCC的5年生存期(OS)为63.4%[6],据此认为BCLC B期不是肝切除的绝对禁忌证。有研究[7]观察774例患者在最新BCLC分期系统指南推荐的(0期、A期)和(B期、C期)以上接受肝切除患者的预后,结果发现606例为BCLC 0期或A期的HCC,168例为BCLC B期或C期的HCC,符合BCLC标准接受肝切除的患者5年OS和PFS分别为75.2%和56.1%,而超出BCLC标准接受肝切除的患者5年OS和PFS分别为54.9%和34.0%,表明肝切除在选定的BCLC B期和C期提供了可接受的结果。在一项474例接受肝切除手术连续病例的回顾性研究中[8],BCLC 0/A患者的1年、3年和5年无复发生存率分别为74%、43%和31%,BCLC B期患者分别为59%、38%和34%。BCLC 0/A期患者的1年、3年和5年总生存期分别为89%、70%和52%,BCLC B期患者分别77%、51%和44%。研究结果表明,对于BCLC B期患者,手术切除是一种复杂但鼓舞人心的治疗选择。这一结论也得到了一项针对2046例患者进行的大型中心分析的支持[5],该分析发现BCLC 0/A期和BCLC B期患者的术后发病率和病死率没有差异。然而,肝切除并不适合所有的BCLC B期肝癌患者,只有当肿瘤局限及数目在有限条件下才适合行肝切除,术后也要考虑患者残肝体积等情况。肝切除虽不是治疗BCLC B期肝癌的最佳选择,但不能否认的是,它在替代治疗方面有一定的生存获益。

2 肝移植

肝移植是肝癌根治性治疗的手段之一。肝癌肝移植的适应证,国际上主要采用米兰标准、美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准、UP-to-7等。目前国内尚无统一标准,国内提出的上海复旦标准、杭州标准、华西标准和三亚共识这些标准在未明显降低术后总体生存率的前提下,不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围。中国肝移植注册中心2020年年底统计数据显示[9],我国肝移植受者术后1年、3年和5年生存率分别为84%、76%和71%。随着研究深入,人们发现微血管浸润、不良分级、甲胎蛋白(AFP)水平、低分化肿瘤这些因素影响肝移植的预后。对多数B期患者进行降期治疗扩大移植范围条件有望获得肝移植获益最大化。美国移植受者科学注册系统(SRTR)显示越来越多的肝癌新候补名单注册者和持续提高移植率。患者在等待肝移植过程中,因肿瘤的进展而超出移植标准,最终12个月退出概率为25%。因此,采用的桥接治疗有助于降低肿瘤分期。其中,最常用的是TACE、TARA、肝动脉栓塞化疗(TAE)和RFA等。有学者对63项关于桥接治疗进行了荟萃分析[10],亚组分析比较了TACE、RFA和多重治疗,显示从等待名单中退出的相对风险(95%CI)为0.212(0.027～1.650)、1.434(0.793～2.594)和0.131(0.038～0.449),移植后复发的相关风险(95%CI)为1.74(0.49～6.15)、0.745(0.069～8.003)和1.49(0.826～2.7)。随着米兰标准以外的更多标准的提出,桥接疗法(如TACE和RFA)引入,以及更新的全身疗法的批准,未来会有更多的肝移植接收者获益。因此,对于B期肝癌患者,肝移植是一个令人鼓舞的选择。

3 经动脉化疗栓塞术

根据BCLC分期系统,TACE是中期肝癌的首选治疗方法,包括不能切除的无肝外扩散的多结节性肝癌。自2004年以来,目前有两种类型TACE技术,传统的TACE(cTACE)和药物洗脱珠TACE(DEB-TACE)。cTACE首先被证明用于治疗中期HCC患者。它结合了经导管化疗,使用碘油为基础的乳剂加栓剂,以实现细胞毒性和缺血效应。DEB-TACE的发展是为了缓慢释放化疗药物,并增加缺血强度和持续时间。一些前瞻性研究和meta分析比较了cTACE和DEB-TACE的疗效,发现两者在肿瘤反应、进展时间或OS方面没有显著的差异。在安全性方面,TACE术后最常见的是以腹痛、发热和肠梗阻表现的栓塞后综合征为主。在一篇系统综述报道中,在接受cTACE治疗的患者中,47.7%的患者出现栓塞后综合征,52%的患者出现一过性肝酶升高[11]。DEB-TACE在安全性方面并没有表现出优于cTACE的优势。球囊闭塞TACE(B-TACE)的新技术最近在日本提出[11],B-TACE的定义是在供血动脉闭塞的情况下,用微球囊导管灌注碘油和明胶颗粒化疗乳剂,供血动脉的闭塞导致含有碘油的化疗乳剂在目标结节中密集聚集。多项研究报道B-TACE的疗效优于传统的TACE[12],然而,这些研究是回顾性的小样本。因此,将B-TACE与传统TACE进行比较的随机对照试验是值得的。重复TACE次数可增加TACE的疗效。继续TACE关键治疗标准是基于之前的TACE的反应。mRECISTb标准是目前评价实体瘤局部治疗效果的金标准,但仍不能代替总生存期作为评价治疗疗效的参考终点。选择经动脉化疗栓塞治疗(STATE)和肝动脉栓塞预后(HAP)评分是为了提高患者首次治疗的选择适应证。此外,TACE在治疗评估(ART)评分和ABCR(甲胎蛋白、巴塞罗那分期、Child-Pugh和肿瘤反应),以确定哪些患者可能受益于或不受益于重复TACE。START策略结合了STATE评分和ART评分,旨在提高患者初次治疗的选择和再治疗的适用性。STATE评分在228名HCC患者的国际队列中得到验证,而HAP评分在3030名国际队列中也得到验证,但其他研究表明STATE、ART和ABCR评分只是识别不适合TACE的患者[13]。截至目前,这些评分显示出有限的预测价值,不能用于做出明确的临床决策。因此,肿瘤负荷、基线BCLC分期、Chid-Pugh评分和影像学反应被认为是TACE再治疗决策和两次治疗后考虑代替治疗的最重要预测因素。在实际应用中,当经过两次TACE治疗后肿瘤仍未出现实质坏死、病情进展、肝功能损害、表现状态恶化、门静脉血栓形成或肝外转移时,不应重复TACE。因此,关于TACE再治疗决策仍由肿瘤委员会决定。虽然TACE是治疗B期HCC的一种行之有效的方法,但仍需更多的临床研究来进一步改变或完善指南。

4 射频消融

目前,RFA被认为是极早期和早期HCC患者一线治疗方法。RFA利用高频交流电诱导细胞死亡,产生摩擦热,导致肿瘤发生凝固性坏死,坏死组织向瘤体周围组织的扩张也可能根除小的卫星病变。近几年,更多的证据支持射频消融或者联合治疗在B期肝癌中获益。在一项230例中期HCC患者回顾性研究中,根据Bolondi分类将患者分为B1-B4类[14],结果表明TACE联合RFA和肝切除曲线均优于TACE,特别是在B1和B2亚期中,TACE联合RFA患者的总生存率显著高于TACE患者。TACE联合RFA的适应证可能扩大到BCLC B期肝癌。对于B1和B2分期的患者,TACE联合RFA可能是比单纯TACE更好的治疗方式。一项单中心回顾研究中[15],分析了TACE联合RFA或RFA治疗BCLC A/B期肝癌患者的生存获益。结果显示,与TACE组比较,TACE联合RFA组的1年、3年、5年、8年的PFS、OS均明显优于TACE组,肿瘤客观回归率更高,疾病控制率更好。射频消融未增加HCC患者的死亡风险,肝包膜下血肿及胆管损伤经对症治疗得到改善。对RFA与TACE联合治疗BCLC A期和B期患者的研究表明,与单独RFA或TACE相比,RFA与TACE联合治疗改善了局部控制率。首先,TACE化疗栓塞可以初步降低肿瘤负荷,增加RFA的消融面积。其次,初步行TACE后,可识别肿瘤范围和未检出的卫星结节。因此,TACE提供了指导,并增加了RFA完全消融主肿瘤和卫星结节的机会。TACE联合RFA治疗中期HCC已被证明比增加射频消融更加有效。但这两种机制的最佳参数需要进一步探索。由于BCLC B期肝癌的异质性,现在面临两大挑战,第一,如何识别哪些BCLC B期肝癌患者可能从射频消融获益最大,目前没有确凿证据表明,只能依赖专家意见。第二,如何提高RFA的有效性,增加适合RFA治疗患者的比例。这需要克服目前RFA适应证的局限性即肿瘤结节>3 cm和肿瘤超过3个。因RFA作用范围局限,BCLC B期患者很难进行根治性治疗,TACE仍然是治疗的首选方法。

5 放射性栓塞

肝癌的选择性放疗(SIRT)可以与经动脉放射性栓塞(TARE)联合进行。该手术主要通过放疗而不是栓塞达到治疗效果。目前,钇的放射性同位素90Y主要装载在微球上或嵌入微球上,然后注射到肝动脉分支输送到肿瘤。90Y发生β衰变照射周围肿瘤,破坏修复机制,促进细胞死亡。TARE一个显著禁忌证是肝-肺或肝-肠分流,意外辐射到肺或胃肠道可能出现严重的副反应。TARE在门静脉血栓患者中具有独特的应用价值,因为它能降低栓塞效果。几个系列病例研究已经证明了90Y-SIRT用于肿瘤浸润门静脉主干或大分支的安全性,虽然BCLC指南推荐TACE作为B期患者的一线治疗。但AASLD和NCCN的专家建议,不认为放疗栓塞在不可切除的中期HCC的合适治疗方案中存在劣势。TARE的预后与基线患者分期(BCLC、Child-Pugh)、表现状态(ECOG)、肿瘤负荷和肝外疾病相关。根据LOBO等人2016年的一项荟萃分析[16],TARE的总生存率和并发症与TACE相似,但前瞻性试验PREMIERT显示TARE的进展时间更长。另一项随机试验显示TARE患者的生活质量评分高于TACE 。SALEM等人在一项前瞻性研究中报道了极好的预后[17],Child-Pugh A患者的总生存期为47.3个月,Child-Pugh B患者的总生存期为27个月。随着治疗方法的改进,放疗节段切除术5年的缓解率、肿瘤控制和生存结果与治愈性治疗(如切除、移植、消融)可相比拟。

6 靶向治疗

基于索拉菲尼和TACE是中晚期HCC推荐方法,有学者认为,与单药相比,两者联合使用会带来益处。然而,一线研究结果突出了区域差异和试验方案的异质性。在一项多中心Ⅲ期欧洲试验中[18],与TACE相比,TACE联合索拉菲尼并没有改善PFS。对于已经对TACE有反应不可切除的HCC患者,应用索拉菲尼并没有给他们带来生存益处。这些发现是来自我国回顾性研究,与单独TACE相比,索拉菲尼和TACE联合治疗增加了超过50%的OS,这也得到了其他一些研究小组的支持。最近,一项来自日本的随机、多中心前瞻性TACTICS试验报道[19]TACE联合索拉菲尼与单独TACE相比,PFS有所改善(25.2个月 vs 13.5个月;P=0.006),该试验重新定义的PFS是直到“不可治疗”的进展时间。在KUDO等人发表的REFLECT试验[20],仑伐替尼被批准用于中晚期HCC的一线治疗。TACE对肿瘤超过7至7个标准的中期HCC患者无帮助。仑伐替尼表现出较长的OS(37.9个月 vs 21.3个月)和PFS(16.0个月 vs 3.0个月)。仑伐替尼在HCC的药代动力学受体重影响,需要足够的剂量(相对剂量强度,RDI)才能达到良好的治疗效果。与其他的TKIs不同,仑伐替尼存在甲状腺毒性问题,在治疗期间监测甲状腺是否异常是重要的。RESORCE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[21],证明了瑞戈非尼对索拉菲尼治疗进展患者的有效性,证实了二线药物的潜力,开启了二线药物和序贯治疗的时代。无论在之前的索拉菲尼治疗期间或最后一次服用索拉菲尼后疾病进展的速度如何,瑞戈非尼都提供了生存获益。长期使用瑞戈非尼治疗被证明可以减少血管生成和改善门静脉高压(PHT),急性给药可以改善门脉血流动力学,这表明瑞戈非尼可能特别适用于PHT和保留肝功能的患者。卡博替尼是另一种络氨酸激酶小分子抑制剂,与HCC进展和索拉菲尼获得性耐药有关。卡博替尼在体内、体外阻断参与肿瘤发生和血管生成的受体,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、肝细胞生长因子受体(MET)、血管生成素受体、络氨酸激酶受体TRKB 和AXL、原癌基因RET。在CELESTIAL试验中[22],卡博替尼的中位OS为10.2个月,安慰剂组为8.0个月,获得欧盟和美国的审批。雷莫芦单抗是一种抗VEGFR2的完全人源化重组IgG1单克隆抗体,在REACH试验中[23],亚组分析发现,雷莫芦单抗在AFP≥400 ng/mL的患者生存获益,这在后来的REACH-2试验中得到了证实,因此雷莫芦单抗被批准作为晚期肝癌的二线治疗药物。在B期肝癌治疗中,应结合患者肿瘤分期进一步联合免疫治疗可能获得生存益处。

7 免疫治疗

纳武利尤单抗(Nivolumab)是对PD-1的一个表位,具有高度亲和力和特异靶向性。2017年9月,基于CheckMate 040[24],试验Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展队列的结果,美国食品和药物管理局(FDA)加速批准了纳武利尤单抗用于索拉菲尼治疗后的HCC。帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)是另一种人源化PD-1抗体,二期keynote-224试验招募了104名患者进行剂量限制毒性阶段和扩展阶段研究[25],ORR为18%,DCR为62%,1例完全应答,生存期为12.9个月,24%(3级)和1%(4级)患者发生了与治疗相关的不良事件,3例患者报道了免疫介导性肝炎。因此,FDA在2018年11月批准帕博丽珠单抗用于晚期HCC的二线治疗。阿替利珠单抗(Atezolizumab)是一种抗PD-L1的免疫球蛋白G1亚型单克隆抗体。在GO30140试验中[26],59例患者未接受全身治疗,每3周给阿替利珠单抗单药治疗,中位PFS为3.4个月,显著短于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗比较组。卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是一种人源化单克隆PD-1抗体,一项针对中国HCC患者每2周(n=109)或每3周(n=108)给予卡瑞利珠单抗的Ⅱ期试验报告[27],OR为14.7%,6个月的OS 74.4%,中位OS持续时间为13.8个月。度伐利尤单抗(Durvalumab)是一种完全人免疫球蛋白单克隆抗体,阻断PD-L1与PD-1的相互作用,一项关于度伐利尤单抗单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验[28],对40名接受索拉菲尼治疗的HCC患者每3周静脉滴注度伐利尤单抗,持续12个月或直到病情进展,结果OR为10.3%,中位生存期为13.2个月,有3级和4级事件(主要是AST和ALT升高)。替西木单抗(Tremelimumab)是一种靶向ctla-4的人源免疫球蛋白G2单克隆抗体,是首个在肝癌患者中测试的检测点抑制剂。在一项Ⅱ期试验[28]的17例可评估患者中,18%出现部分缓解,DCR为76%。替雷利珠单抗(Tislelizumab)是一种人源化的免疫球蛋白G4单克隆抗体,对PD-1具有高度亲和力和结合特异性。在一项剂量发现期的IA/IB研究中[29],在剂量范围内对替雷利珠单抗进行了评估,在接受治疗的患者中,ORR和DCR分别为12.2%和51%。随着免疫治疗药物的发展,B期肝癌的治疗策略会有更多的选择。

8 结论与展望

在中期肝癌(BCLC B)中,患者的异质性尤其重要,因为该阶段包括肝功能良好(Child-Pugh A)或不好(Child-Pugh B>7)的患者和有限(稍高于米兰标准)或广泛(大/多灶)的肿瘤负担。基于这一异质性,建议进一步细分BCLC B期肝癌。HCC大都合并有病毒性肝炎、肝功能损害、失代偿性肝硬化等疾病体现了患者的复杂性[30]。此外,治疗方式(如肝切除、肝移植)的有效性和质量严重受局部肿瘤的影响。BCLC B期的治疗标准是TACE,在肝功能良好的患者中(BCLC分期系统左侧),以及通过系统治疗TACE无效的患者中(BCLC分期系统治疗阶段迁移到右侧),这一标准面临挑战。BCLC B期的TACE替代治疗数据库非常缺乏。尽管仍有许多问题需要解决,但BCLC分期系统允许向左和向右观察。到目前为止,对中期HCC最有效的多模式治疗方法仍有待确定。随着研究治疗的进展,新的治疗选择深刻改变肝癌治疗的理念和方式,更多的病人可以获得长期生存获益和生活质量的提升。