昼夜节律、肠道微生物与精神健康关系的研究进展

田杰,张怡琳,万嗣宝,游春苹*

1(光明乳业股份有限公司乳业研究院,上海乳业生物工程技术研究中心,乳业生物技术国家重点实验室,上海,200436)2(上海大学 生命科学学院,上海,200444)

昼夜节律是大多数生物为了与太阳日同步产生的以24 h左右为周期的生命活动的变动[1]。节律系统对于维持内部生理、行为和外部环境线索(如阳光)之间的同步至关重要,当这种同步性丧失时(例如由于轮班工作或长期睡眠剥夺),就会发生昼夜节律失调。现代人忙碌的生活方式包括夜间暴露在电灯、电脑屏幕、手机屏幕等人造光下,轮班工作以及白天在阳光下的时间减少,都可能会导致昼夜节律紊乱,从而引起代谢、心血管以及精神健康等多方面的疾病[2]。研究发现,与非轮班工作者相比,轮班工作者由于昼夜节律紊乱更容易出现失眠症,其抑郁和焦虑的倾向也更为严重[3-4]。人体昼夜节律的调节功能会随着年龄的增长而减弱,这可部分归因于视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)的退化[5]。这种退化导致睡眠障碍在老年人中十分常见,老年人的睡眠-觉醒节律紊乱与认知功能障碍的恶化相关,包括记忆力、信息处理速度与执行功能等多个认知领域[6]。HAHN等[7]经过9年的随访发现,睡眠减少不仅与75%的全因痴呆症风险增加相关,还可能增加1倍的阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)患病风险。因此,昼夜节律紊乱同样也影响着许多老年人的精神健康。

肠道菌群是人体中最大的微生物库,包含约100万亿个细菌,以拟杆菌门和厚壁菌门为主,与宿主共生至少1 000种物种,被认为是人体最大、最直接的外环境[8]。肠道微生物具有影响代谢和营养、抵抗病原体、调节免疫、调节大脑发育并促进神经发育等功能。多项研究发现,节律紊乱或者患有精神相关疾病的患者肠道微生物的组成和功能都与正常人不同。失眠患者粪便中微生物的α多样性下降,整体的微生物组成也发生了改变[9]。轮班工人夜间工作时,拟杆菌门的相对丰度降低,放线菌门和厚壁菌门的相对丰度增加[10]。神经退行性疾病患者的肠道微生物群与正常人相比也有所不同,比如阿尔茨海默症患者肠道中厚壁菌门和拟杆菌门发生了显著的变化[11-12]。肠道与大脑之间有着复杂的双相调节通路,被称为“脑-肠轴”,肠道微生物在其中扮演了重要角色,因此“脑-肠轴”也被称为“微生物-脑-肠轴”。“微生物-脑-肠轴”主要包括自主神经系统、肠神经系统、免疫系统和内分泌系统(下丘脑-垂体-肾上腺轴),并且以神经递质(血清素、γ-氨基丁酸等)、细胞因子、激素(皮质醇等)和微生物代谢产物(短链脂肪酸、细菌脂多糖等)作为信号分子进行双向“交流”[13]。

本文探讨了昼夜节律和肠道微生物对特殊职业人群及老年人的精神健康的影响和作用机制,以及通过饮食干预调节肠道微生物并改善节律紊乱和精神健康的可能性。

1 昼夜节律与精神健康

1.1 昼夜节律

昼夜节律是大多数生物体生理过程中以24 h左右为周期的循环,行为标志包括睡眠-觉醒周期和休息-活动节律,生物标志包括褪黑激素、皮质醇以及核心体温[14]。昼夜节律由生物钟控制,哺乳动物中央生物钟定位于下丘脑中的SCN,外周时钟位于体内几乎所有的组织和器官系统中[15-16]。SCN可以从视网膜接收光信号调整中央生物钟的昼夜振荡节律,然后通过内分泌和代谢信号将此节律传递给外周时钟,使内部时钟与太阳同步[15]。在单个细胞中,昼夜节律振荡是由一组形成转录自动调节反馈环的基因产生的。BMAL1和CLOCK形成的异源二聚体可以与时钟基因启动子区的E-box元件结合,激活抑制因子Per和Cry的转录基因以及其他时钟基因[17],而当PER和CRY蛋白在细胞质中含量上升,逐渐异二聚化并转移到细胞核与CLOCK∶BMAL1相互作用,从而抑制转录激活[18],随着PER和CRY蛋白通过泛素依赖性途径降解,抑制得到缓解,又开始新的循环[19]。而PER∶CRY复合物降解或进入细胞核的速率由主要的PER激酶(CK1δ、CK1ε)和主要的PER磷酸酶(PP1、PP5)控制[20-21]。核受体REV-ERB系列和ROR系列作为调节因子也参与了这个循环,它们与一个共同的反应元件 (RORE) 结合可以抑制和激活BMAL1的转录[21]。敲除Rev-erbα和Rev-erbβ基因可以极大地破坏核心生物钟和脂质稳态基因网络的昼夜节律表达[22]。这样一个转录自动调节反馈循环大约是24 h,被视作为一个分子振荡器,控制着数千个时钟控制基因的周期性表达,进而调节多种代谢过程,包括葡萄糖代谢、脂质稳态和产热等。生物钟可以感知外部信息并将其传输到代谢和生理过程,同时也会收到内部的信息反馈,一些时钟控制基因通过细胞营养传感器响应营养状态的变化来调节时钟,产生一个复杂的反馈回路网络。SCN的神经元之间的高度细胞间耦合形成了一个神经元网络,该网络能够抵抗来自内部信号的相位扰动,而外围时钟的相位容易通过激素和其他代谢信号进行调整[23]。

1.2 昼夜节律与精神健康的关系

人体中的许多生命活动包括大脑的功能都受生物钟的调节,昼夜节律系统控制着调节情感、认知和代谢功能的重要大脑系统。研究发现包括抑郁症、焦虑症、认知障碍和睡眠障碍等在内的精神疾病与昼夜节律紊乱之间存在双向关系,昼夜节律紊乱可以增加多种精神疾病的患病率,而精神疾病也会加重昼夜节律的紊乱[24]。

轮班工作者许多疾病的患病率都会显著增加,其中包括与情绪、认知相关的精神疾病。一项针对韩国14 114名电子产品制造工厂的工作人员的调查分析发现精神疾病的增加和昼夜节律的紊乱有着密切的关联。与在白天工作的人员相比,轮班工作人员失眠、抑郁和自杀的几率显著增加[25]。KARATSOREOS 等[26]将小鼠在与内源节律不一致的20 h的光/暗周期中饲养后发现,小鼠血浆胰岛素和瘦素水平升高;在大脑中,内侧前额叶皮层神经元的复杂性降低,前边缘皮层树突长度减少;在行为上,表现为学习能力降低和情绪的显著变化。内侧前额叶皮层与认知、记忆、社交、情绪相关,有研究表明慢性压力会导致内侧前额叶皮层的神经元萎缩和突触缺陷,从而导致焦虑和抑郁样行为的发展[27]。而且,抑郁症的神经生物学特征是皮质边缘脑区的改变,例如前额叶皮层和海马表现出神经元萎缩和突触功能障碍,而伏隔核和杏仁核表现出神经元肥大和突触活动增加[28]。

睡眠问题在昼夜节律紊乱的人群中非常常见,其与大脑神经健康以及人的情绪也密切相关。一项对护士的研究调查发现,与其他2组没有夜班的护士相比,轮班护士的睡眠质量和心理健康较差,增加夜班频率会恶化睡眠质量[29]。与没有睡眠障碍的人群相比,患有失眠症的人群患抑郁症的风险是其2倍,同时失眠还会使焦虑和抑郁患者的症状加重,而对失眠的早期治疗可以降低一般人群患抑郁症的风险[30-31]。在睡眠剥夺的情况下,杏仁核对负面情绪刺激产生了放大的超边缘反应,这种增加的边缘活动幅度与内侧前额叶皮层的功能连接丧失有关[32]。睡眠障碍和昼夜节律紊乱还会涉及单胺神经递质如血清素和多巴胺的变化。SCN中的血清素水平在睡眠剥夺期间会增加[33],大脑中的多巴胺水平在睡眠中断和昼夜节律紊乱时也会升高。这2种单胺神经递质都与认知、情绪和身体机能有关,血清素在注意力、认知和信息处理中发挥作用,而多巴胺对动机、精神运动、奖励处理和体验快乐的能力方面有重要作用[34-35]。值得注意的是,尽管部分作息不规律的人群,他们的昼夜节律和睡眠没有发生显著的改变,但其认知和情绪功能都受到了影响,这可能是由于光照对光敏的视网膜神经节细胞的作用导致的。LEGATES等[36]发现将动物暴露于既不改变睡眠量也不改变昼夜节律系统的异常光循环下,动物体内每日皮质酮的节律不变,但皮质酮总体水平增加。尽管昼夜节律和睡眠结构正常,但这些动物表现出抑郁行为的增加和学习能力的下降。

随着年龄的增长,昼夜节律紊乱似乎更为常见,尤其是睡眠-觉醒障碍。流行病学研究发现,40%～70% 的老年人群患有慢性睡眠障碍[32]。进入50岁及以后,睡眠结构出现了一系列特征鲜明的变化,比如睡眠时间提前、入睡更加困难、睡眠碎片化增加、整体睡眠持续时间更短等[37]。这种昼夜节律的紊乱可能是神经退行性疾病的发病机制之一。昼夜节律功能障碍会导致星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,并且诱导神经炎症;会使氧化还原防御基因的昼夜节律转录受损并对神经造成伤害;会减少褪黑素的分泌,使β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)在大脑中沉积并导致疾病进一步发展[38]。睡眠剥夺显著增加脑脊液中Aβ、TAU两种与神经退行性疾病相关的蛋白水平[39]。LIM等[40]对737名未患痴呆症的老年人进行长达6年的观察,发现在认知正常的老年人中,睡眠碎片化程度较高的老人认知功能下降速度也会更快,且AD的患病风险也更高。昼夜节律紊乱可能会导致神经退行性疾病的发生,而与认知相关的疾病也会使节律紊乱加重。轻度认知障碍的患者与其年龄匹配的对照组相比,褪黑激素分泌开始时间提前,觉醒次数增加,昼夜节律失调和睡眠中断更明显[41]。神经退行性疾病患者的昼夜节律紊乱更为严重。一项对1 401名健康老年人长达15年的随访显示,昼夜节律失调和认知障碍同时进展,阿尔茨海默病的进展会进一步加剧昼夜节律的失调[42]。另有研究发现,黑视素视网膜神经节细胞变性可能是导致AD患者昼夜节律功能障碍的原因之一[43]。

2 肠道微生物与昼夜节律及精神健康的关系

2.1 肠道微生物与昼夜节律的双向关系

宿主的昼夜节律紊乱会改变肠道微生物的组成以及微生物相对丰度的振荡节律[44]。有学者招募了22名年龄在20～35岁的志愿者,要求受试者在实验前至少保持规律的作息7 d,然后将规律的睡眠时间推迟2～4 h,第2天早上自然醒来,以模拟年轻人昼夜节律紊乱的一种典型类型[45]。结果发现昼夜节律紊乱受试者的肠道中产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)(如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐)的细菌Odoribacter相对丰度减少。SCFA作为肠腔内最丰富的微生物衍生代谢物,可以防止病原体入侵并保持肠屏障完整性,具有很强的抑制肠道炎症的能力。WU等[44]将小鼠分别进行12 h/12 h明暗循环和黑暗处理,发现宿主的昼夜节律中断改变了盲肠微生物群落的组成和功能,破坏了微生物的昼夜节律振荡,并且在恒定黑暗处理后,整个小肠中梭状芽胞杆菌的丰度显著增加。在分子水平上,生物钟由转录激活因子CLOCK/BMAL1 和抑制因子PER/CRY之间的负反馈回路驱动[36]。这些时钟基因的缺失也会影响肠道微生物的组成和振荡节律。缺乏Per基因的小鼠几乎完全丧失共生细菌丰度的节律性波动[46];BMAL1基因敲除小鼠的肠道微生物群昼夜振荡消失且细菌组成发生改变,这种组成的变化还与性别有关,所以性激素可能是宿主调控微生物的一个信号分子[47]。褪黑素在肠道中以高水平存在,也可能是宿主调节肠道微生物的信号因子,比如产气肠杆菌在褪黑激素存在下显著更快地增殖[48]。

肠道微生物反过来也可以影响宿主节律。肠道微生物可以产生一些神经递质、细胞因子或者微生物代谢物,通过迷走神经或免疫系统作用于相应的神经元,从而影响宿主的昼夜节律。肠道屏障和血脑屏障的渗漏可以被微生物群及其产物改变,因此,微生物群通过控制肠屏障通透性,从而控制和调节从肠道转移到大脑的生物活性成分的数量和种类[49]。LEONE等[50]研究发现,即使存在明暗信号(光照节律),没有肠道微生物的存在仍会导致小鼠中央生物钟基因表达的幅度降低。肠道微生物还可介导高脂饮食在黑暗阶段诱导小鼠下丘脑中BMAL1和CLOCK的表达[50],说明肠道微生物对中央生物钟基因表达的重要调节作用。肠道微生物不仅会影响宿主中央生物钟,也会影响外周生物钟的表达。MUKHERJI等[51]对小鼠进行抗生素处理后,改变了肝脏核心时钟基因的表达,BMAL1和Cry1转录物减少,而Per1和Per2转录物增加。OH等[52]用新霉素处理小鼠也得到了类似的结果。肠道微生物对外周生物钟的影响可以通过影响组蛋白去乙酰酶的表达来实现。在肝脏中,哺乳动物肠道微生物产生的丁酸盐在肝脏中作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂来调节肝细胞中的振荡染色质修饰[50]。在此外,微生物在小肠的上皮细胞中也可以诱导组蛋白去乙酰化酶3的节律性表达,而组蛋白去乙酰酶表达可以驱动肠道代谢基因表达的振荡,尤其是营养转运和脂质代谢的基因[53]。肠道微生物也会通过其代谢产物来影响外周生物钟。微生物代谢物可以被肠道上皮细胞上的Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)识别,并将这些信号整合传递,通过防止核受体REV-ERBα的激活来防止生物钟反馈抑制[54]。肠道中的胆汁酸被细菌分解,产生非结合的胆汁酸,然后对其进行进一步的微生物修饰以产生次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)。在回肠中使用脱氧胆酸显著增加了Per1、Per2、Per3和Cry2基因的表达,同时刺激Nr1d1(Nr1d1编码一种已知会阻断Clock/Arntl 表达的因子)的表达[55]。

2.2 肠道微生物与精神疾病的双向关系

精神疾病会使肠道微生物的组成和功能发生改变,而肠道微生物也会参与精神疾病的发生与发展。肠道微生物组会影响小胶质细胞的特性和功能,而小胶质细胞参与了各种神经退行性疾病的发病机制,包括 AD、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 和肌萎缩侧索硬化症等[56-57]。

肠道微生物紊乱可能会诱导AD 的发生。HONARPISHEH等[58]在小鼠脑Aβ积累之前观察到肠上皮屏障功能障碍以及肠上皮血管Aβ的沉积,这表明肠道稳态失调发生在AD中,并可能是AD的病因之一。而AD同时也会导致肠道微生物发生改变。HARACH等[12]发现与野生型小鼠相比,β-淀粉样前体蛋白(APP)转基因小鼠肠道微生物群发生了显著变化。与正常老年人相比,AD老年人肠道中拟杆菌属、另枝菌属、臭味菌属和巴斯德氏菌的比例增加,腔隙杆菌的比例减少。AD老年人的肠道微生物群特点是产丁酸盐的微生物丰度较低,会引起炎症的微生物丰度较高,这种微生物的组成会使肠内稳态的关键介质P-糖蛋白的表达低于对照组,从而影响肠道健康[59]。另有研究发现,肠道中的某些细菌能够合成淀粉样蛋白并通过产生脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)来诱导炎症。增加的促炎细菌和减少的抗炎细菌会促进神经炎症,从而加剧Aβ的形成[12, 60]。将野生小鼠的粪便微生物群移植到具有淀粉样蛋白和神经原纤维缠结的AD转基因小鼠模型中可以改善Aβ形成、神经原纤维缠结、神经胶质反应和认知障碍[61]。临床上,基于主要微生物类别的分类模型已被用来识别AD患者。减少的梭状芽孢杆菌科、瘤胃球菌属和增加的变形菌门、γ-变形菌纲、肠杆菌目、肠杆菌科被认为是与AD相关的关键细菌,而减少的厚壁菌门和富集的变形菌门则被认为与AD的严重程度有关[62]。

与AD一样,PD的病程也与肠道微生物密切相关。来自PD患者的人类肠道微生物会导致小鼠运动功能障碍,促进α-突触核蛋白(α-Syn)介导的运动缺陷和脑病理学,还促进与疾病相关的特定大脑区域内小胶质细胞的α-Syn依赖性激活。肠道微生物的代谢物,如SCFA,可以促进小胶质细胞的激活和体内α-Syn的聚集[57]。QIAN等[63]对45名PD患者的粪便样本进行分析,发现PD患者肠道菌群的丰富度和多样性显著高于健康组,梭状芽孢杆菌IV、梭状芽孢杆菌XVIII、霍尔德曼氏菌、丁酸球菌属、厌氧棍状菌属、水小杆菌属和鞘氨醇单胞菌属相对丰度与健康组有显著差异,而且PD患者粪便微生物群中的大多数微生物属都与认知障碍相关。CIRSTEA等[64]对197 名PD患者和103名对照者的粪便进行分析,PD菌群的特征是碳水化合物发酵和丁酸合成能力降低,蛋白水解发酵和有害氨基酸代谢物(包括对甲酚和苯乙酰谷氨酰胺)的产生增加,这可能是导致帕金森患者血清中有害蛋白水解微生物代谢物升高的原因。PINK1和parkin通过抑制线粒体抗原的呈递在适应性免疫中起关键作用,参与AD、PD等神经退行性疾病的发生发展[65]。MATHEOUD等[66]发现在没有 PINK1 / Parkin 的情况下,细菌LPS会触发线粒体抗原呈递并引发线粒体特异性自身反应性 CD8+T细胞的产生,这种T细胞在体外实验中具有杀死多巴胺能神经元的能力,这表明肠道感染可能是PD的触发事件。PD 患者表现出比对照组显著更高的肠道通透性,这种通透性的增加与肠道细菌产物、PD的肠道标志物(α-Syn)和炎症/氧化应激(硝基酪氨酸)的增加有关[67]。

2.3 肠道微生物、昼夜节律及精神健康之间的联系

从上面的介绍可知,昼夜节律、肠道微生物和精神健康三者之间存在密切的相互关联。长期的节律紊乱是导致精神健康问题发生的病因之一,而精神疾病也会反过来加重昼夜节律的紊乱。不论是节律紊乱还是精神疾病都会改变肠道微生物的组成,影响代谢物的水平以及肠道屏障的功能,同时,微生物组的改变也在节律紊乱和精神疾病的发生和发展中有着重要作用。一项研究[68]表明,昼夜节律紊乱增加了LPS水平,诱导核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)激活,进而引发神经炎症和Aβ沉积,通过喂食多糖可以恢复昼夜节律紊乱小鼠的肠道菌群紊乱并改善小鼠认知障碍。通过这些现象我们可以推测,昼夜节律紊乱可能是通过肠道微生物来影响精神健康的。在LI等[69]对睡眠、昼夜节律和肠道微生物群与AD的联系的综述中也提出了类似的假设,作者认为长期的睡眠和昼夜节律中断会导致肠道微生物的慢性改变,病原体过多,有益细菌减少,肠道微生物群组成失调并破坏肠道屏障的完整性,促进病原体及其代谢物(如LPS、外毒素)的入侵,这些促炎剂诱导炎症反应并损害血脑屏障,导致神经炎症和早期轻度认知损伤。随着轻度认知损伤的发展,肠杆菌科等病原物的逐渐富集进一步加剧了神经炎症、认知功能障碍和Aβ沉积,最终导致AD的发生。

3 饮食对肠道微生物的影响

对哺乳动物及其肠道微生物群的研究发现,草食性、肉食性和杂食性的哺乳动物肠道微生物群的组成和功能都适应它们的饮食,这表明饮食是塑造肠道微生物群的主要因素之一[70]。

饮食模式可以影响肠道微生物。在过去十年中,研究发现肥胖者胃肠道微生物群落的组成和代谢贡献发生了重大变化[71]。高脂饮食是导致肥胖的关键因素之一,高脂饮食抑制肠道微生物群在门水平上的周期性波动,而限制饮食可以减少与导致肥胖相关的微生物相对数量并增加与预防肥胖相关的微生物相对数量[72]。高脂高糖的西方饮食不仅会导致小鼠肠道微生物稳态失调,尤其是大肠杆菌群数量增加,同时还会表现出肠道黏液层厚度减少和肠道通透性增加[73]。地中海饮食(Mediterranean diet, MD)会增加 SCFA、普氏菌、双歧杆菌和厚壁菌门的水平。与食用西方饮食的对照组相比,MD组受试者的微生物多样性显著增加[74-75]。生酮饮食可以使放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的相对丰度发生变化,提高β-羟基丁酸的血浆水平,并选择性地抑制双歧杆菌的生长[76]。低碳水化合物的饮食会影响肠道微生物的组成,微生物的丰富度和多样性降低,进而导致细菌发酵终产物SCFA的减少以及肠黏液糖蛋白消耗的增加[77]。肠道微生物代谢物SCFA中,乙酸、丙酸和丁酸在粪便中的水平与水果、蔬菜、豆类和纤维的摄入量密切相关;戊酸盐和己酸盐在粪便中的水平则与富含蛋白质的动物食品和脂肪的摄入量有关。

进食节律也对肠道微生物有影响。哺乳动物的生物钟通过协调外周组织中的转录组振荡来调整生理过程以适应昼夜环境变化。喂食时间是引导和同步外围时钟的核心。THAISS等[46]的实验发现正常野生型小鼠的微生物群节律性是由其昼夜饮食习惯驱动的,缺乏Per1和Per2基因的小鼠微生物群节律性的降低是继发于其进食时间的改变。喂食时间会影响微生物群组成的每日波动,并且可以通过定时喂食来控制共生细菌丰度的波动。BISHEHSARI等[78]也发现异常的喂食时间会使乳酸杆菌的相对丰度增加,梭状芽孢杆菌的相对丰度减少,还会降低某些与产丁酸盐相关的瘤胃球菌科的相对丰度,导致结肠中丁酸盐水平的降低。一项针对28名健康男性和女性的粪便检测显示,螺旋杆菌、粪球菌的相对丰度与进食时间显著相关;放线菌、瘤胃球菌科的相对丰度与进食频率显著相关[79]。另一项临床研究也发现间接性进食会使受试者的嗜黏蛋白-艾克曼菌和脆弱拟杆菌的丰度显著增加,血清空腹血糖和总胆固醇水平显著降低[80]。

4 饮食对昼夜节律和精神健康的影响

食物是人体进行基本生命活动所必须的能量来源,饮食习惯对人体健康产生重要的影响,其中也包括昼夜节律和精神健康。例如,食物摄入会刺激肠道分泌胃泌酸调节素,进而诱导核心时钟基因Per1和Per2的表达,在正常休息阶段进食会导致内部昼夜节律进入不同步状态,这被认为是轮班工作条件下代谢失调的基础[81]。人体通过饮食来改善身体健康是最经济、最便捷的方式,因此饮食疗法在各种疾病或生活作息规律的防治中扮演着越来越积极的作用[82]。昼夜节律可能是通过影响肠道微生物来影响精神疾病,食物也可能通过影响肠道微生物来改善与节律紊乱相关的精神疾病。

4.1 多酚类

补充多酚对抑郁症、焦虑及生活质量如失眠等等具有改善作用[83]。多酚对精神疾病的改善作用可能与昼夜节律及肠道微生物有关。茶多酚可以逆转由持续黑暗引发的肝脏和下丘脑中生物钟基因转录和蛋白质表达,同时还通过抑制神经元损伤和提高嗜神经因子相关基因的表达来预防持续黑暗诱导的记忆障碍[84]。而CUI等[85]的研究表明苹果多酚可以调节白天限制高脂饮食喂养导致的节律紊乱小鼠的肠道菌群的多样性和组成,增加有益细菌的丰度,并且可以恢复时钟基因的日常节律,证明了苹果多酚通过调节胆汁酸代谢和肠道微生物群,在调节白天限制性高脂饮食喂养小鼠的昼夜节律方面具有一定的作用。从这些证据可以推测多酚通过影响肠道微生物的组成,从而改善昼夜节律紊乱,进而改善与节律紊乱相关的精神疾病。

4.2 其他

SUN等[68]发现铁皮石斛多糖可以通过调节肠道菌群减轻昼夜节律紊乱小鼠模型的认知障碍,喂食铁皮石斛多糖恢复了昼夜节律紊乱引起的肠道菌群紊乱,逆转了与肠道微生物密切相关的具有改善认知作用的代谢物的水平,并且通过恢复肠道屏障功能,减少了微生物有害代谢物的渗透。在临床上,部分中枢神经系统性疾病通过补充益生菌进行治疗,其临床疗效显著[86]。当在饮食中添加热灭活的短乳杆菌时,可以调节小鼠的昼夜节律运动和睡眠节律[87]。一些特殊的饮食模式也会对节律紊乱及精神疾病有改善作用。WANG等[88]的研究表明限制蛋氨酸的摄入会增加高脂饮食小鼠中产生SCFA的细菌的丰度,并恢复肠道微生物的振荡节律,证明了蛋氨酸限制可以通过平衡微生物-肠-脑稳态中的昼夜节律来减轻高脂饮食所导致的认知障碍。

5 总结与展望

昼夜节律系统对于维持机体内稳态和正常生理活动至关重要,节律的失调会影响人体的行为、生理和代谢活动。本文通过总结和归纳相关文献,综述了昼夜节律、肠道微生物和精神健康三者之间的关系。昼夜节律紊乱与精神疾病之间存在相互作用的因果关系,而肠道微生物也与二者相互影响,在疾病的发生和发展中扮演重要角色。因此,通过饮食调节肠道微生物,进而改善昼夜节律紊乱以及精神健康问题显示出一定的临床运用前景,为相关疾病的靶向诊治提供新的视角和方向。然而,目前对于三者之间复杂交互关系的研究还远远不够,尤其是肠道微生物在其中发挥作用的可能途径和分子机制,以及肠道微生物与疾病之间“因果”或“果因”的关系都尚不明确,未来还需要进一步的深入研究和探索。