兄弟两人因糖原累积病Ⅻ在新生儿期发病的病例分析

摘要：糖原累积病（GSD）是一组常染色体隐性遗传的糖代谢障碍性疾病，在糖原的合成或分解途径中发生先天性酶缺乏而引起代谢障碍，导致糖原在脏器组织上累积。根据酶缺乏的种类，GSD分为十几个类型，其中GSD Ⅻ是一种超罕见的GSD分型。本文报道年龄相差5岁的兄弟两人以新生儿重度窒息、肌无力、心肌损害、贫血、智力低下为主要临床表现，在新生儿期发病的GSD Ⅻ纯合型病例。基因检测结果显示两患儿ALDOA基因存在核苷酸与氨基酸改变：c.619Ggt;A，p.E207K，为纯合型，患儿父母的基因为杂合型。本文通过对GSD Ⅻ型的临床特点、诊断及治疗进行总结，为出生后即出现重度窒息、肌无力、贫血及多脏器损害新生儿的病因探寻及治疗提供参考。

关键词：糖原累积病；醛缩酶A缺乏症；新生儿；肌无力；贫血

中图分类号： R4" 文献标识码： B" 文章编号：1000-503X（2024）04-0636-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15874

Onset of Glycogen Storage Disease Type Ⅻ in Two Brothers in the Neonatal Period

SUN Yanbo1，LI Cunyu2，CHEN Min1

1Department of Clinical Pharmacy Administration，2Department of Neonatology，Tengzhou Maternal and Child Health Hospital，Tengzhou，Shandong 277599，China

Corresponding author：LI Cunyu Tel：0632-5590020，E-mail：15063209949@163.com

ABSTRACT：Glycogen storage diseases （GSDs） are a group of autosomal recessive disorders of glucose metabolism.GSDs are caused by congenital deficiency of enzymes in glycogen synthesis or decomposition，which results in glycogen accumulation in organs.According to the types of enzyme deficiency，GSDs can be classified into more than ten types，among which GSD Ⅻ is a super-rare type of GSD.Two brothers with a 5-year age difference presented severe neonatal asphyxia，myasthenia，myocardial damage，anemia，and mental retardation，being GSD Ⅻ homozygous cases with neonatal onset.The results of gene detection showed that nucleotide and amino acid alterations （c.619Ggt;A，p.E207K） of the ALDOA gene existed in the two brothers，being homozygous，and the genotypes in the parents were heterozygous.This article summarized the clinical features，diagnosis，and treatment of GSD Ⅻ，providing reference for exploring the etiology and treatment of severe asphyxia，myasthenia，anemia，and multiple organ damage in neonates after birth.

Key words：glycogen storage disease；aldolase A deficiency；neonatus；amyasthenia；anemia

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：636-640

糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）是基因缺陷导致糖原代谢中酶缺乏或活性降低，造成机体能量代谢障碍和糖原在组织中过多沉积引起的一类遗传代谢性疾病。肝脏、骨骼肌、脑是糖原代谢的主要场所，也是GSD主要受累器官。根据酶缺陷或转运体的不同可分为十几个类型。在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型病例较多，Ⅶ～ⅩⅢ型的临床表现与Ⅴ型相似，国内罕见报道。本文报道年龄相差5岁的兄弟两人以新生儿重度窒息、肌无力、心肌损害、贫血、智力低下为主要临床表现，在新生儿期发病的GSD Ⅻ纯合型病例。基因检测结果显示两患儿ALDOA基因存在核苷酸与氨基酸改变：c.619Ggt;A，p.E207K，为纯合型，患儿父母的基因为杂合型。通过总结兄弟两人的诊疗过程及随访结果，结合相关文献复习，旨在提高临床对GSD Ⅻ型这一罕见类型的认识，了解基因诊断的重要性，以期早发现、早诊断、早干预，预防或减少并发症发生，并指导遗传咨询。

1 临床资料

1.1 病例1

先证者，男，系G2P2，胎龄38+1周剖宫产娩出，出生后窒息，阿氏评分5-5-7分，出生体重3950 g。患儿出生后面色苍白，反应差，呼吸、心率微弱，肌张力低，予正压通气、胸外心脏按压，因“窒息复苏后18 min”于2023年4月1日入滕州市妇幼保健院新生儿科，入院后完善辅助检查。生化检查：丙氨酸氨基转移酶24.5 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶87.0 U/L，肌酸激酶MB型同工酶358.4 U/L，乳酸脱氢酶626.0 U/L；血糖4.8 mmol/L；血常规+C反应蛋白（末梢血）：C反应蛋白7.00 mg/L，白细胞22.23×109/L，血小板324×109/L，中性粒细胞17.81×109/L，红细胞4.70×1012/L，血红蛋白176 g/L；心脏及颅脑彩色多普勒超声检查未见明显异常。于2023年4月1～12日患儿在机械通气下，分别给予肠外营养支持，维生素K1、酚磺乙胺止血，磷酸肌酸钠营养心肌，复方甘草酸苷保护肝脏，哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，盐酸氨溴索化痰，三磷酸腺苷供能等对症治疗，患儿表现为刺激反应差，四肢肌张力减弱，四肢屈曲受限。4月3日生化检查：丙氨酸氨基转移酶285.3 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶gt;800.0 U/L，肌酸激酶gt;1000.0 U/L，肌酸激酶MB型同工酶gt;600.0 U/L，乳酸脱氢酶gt;1000.0 U/L。心脏、肝胆胰脾彩色多普勒超声检查未见明显异常。4月12日临床药师参与会诊，指导加用辅酶Q10、维生素E用于抗氧化、稳定细胞膜、营养心肌。4月13日血常规+C反应蛋白（末梢血）：C反应蛋白：8.00 mg/L，白细胞18.97×109/L，血小板533×109/L，中性粒细胞11.31×109/L，红细胞2.62×1012/L，血红蛋白 92 g/L。患儿治疗有效，4月14月拔除气管插管，改为无创呼吸支持，4月16日患儿反应较前好转，头部有自主活动，刺激时可见远端肌肉活动。4月19日患儿停无创呼吸机，自主呼吸，生命体征平稳，水肿、反应较前明显好转，肌肉活动较前增加。4月20日血常规检查：C反应蛋白：7.00 mg/L，白细胞21.42×109/L，血小板529×109/L，中性粒细胞9.83×109/L，红细胞2.69×1012/L，血红蛋白 93 g/L；4月26日血红蛋白 85 g/L。患儿于4月26日（出生后26 d）生命体征平稳，出院。

1.2 病例2

先证者哥哥，男，系G2P1，32+4周经阴娩出，出生后窒息，给予抢救后好转，出生体重1600 g，阿氏评分3-5-6分。患儿母亲孕期定期产检，血压、血糖正常，胎儿发育同同龄儿。患儿于2018年5月19日入院治疗，入院时昏迷，无反应，瞳孔散大，全身皮肤青紫无自主呼吸，心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，肠鸣音减弱，四肢肌张力低，新生儿原始反射消失。连接心电监护：心率57次/min，血氧饱和度39%，给予连接机械通气等对症治疗，2018年5月20日完善辅助检查。血糖：6.3 mmol/L；肝肾功能+心肌酶谱：丙氨酸氨基转移酶16.1 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶125.9 U/L，肌酸激酶2763.6 U/L，肌酸激酶MB型同工酶906.5 U/L，乳酸脱氢酶814.7 U/L，α-羟丁酸脱氢酶559.2 U/L，提示心肌损害。血常规+C反应蛋白：白细胞9.28×109/L，中性粒细胞5.45×109/L，淋巴细胞2.69×109/L，红细胞3.59×1012/L，血红蛋白122 g/L，血小板158×109/L，C反应蛋白lt;1 mg/L；提示贫血。入院后给予气管插管、牛肺表面活性物质等呼吸支持，肠外营养、输血、营养心肌等对症治疗10 d后，患儿肌张力明显好转，自主呼吸好转，有创改为无创呼吸机支持，5月31日辅助检查。血糖5.5 mmol/L，红细胞3.34×1012/L，血红蛋白108 g/L。6月6日，红细胞2.90×1012/L，血红蛋白93 g/L。6月28日，红细胞2.73×1012/L，血红蛋白82 g/L。肝肾功能+心肌酶谱：丙氨酸氨基转移酶18.1 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶29.3 U/L，肌酸激酶291.5 U/L，肌酸激酶MB型同工酶120.9 U/L，乳酸脱氢酶573.9 U/L，α-羟丁酸脱氢酶568.1 U/L；头颅、心脏、肝胆胰脾彩色多普勒超声检查未见明显异常。7月11日康复科医师给患儿进行全身运动评估，评估结果为单调性扭动运动：运动顺序单调、重复。患儿3个月～2岁多次复查血常规，血红蛋白波动于65～100 g/L，提示长期中、重度贫血。患儿现5岁，轻度智力障碍，智商为50～69，适应行为轻度缺陷，发育较正常儿童略慢。血红蛋白120～135 g/L，基本正常，运动后易疲劳，未见明显肝脏、心脏增大，未见电解质紊乱，患儿身高和体重均低于平均同龄儿2%，生长发育稍落后于正常同龄儿。

1.3 2例患儿及父母的全外显子基因检测结果

于2023年4月20日对2例患儿及父母进行全外显子基因检测分析，结果显示ALDOA基因存在核苷酸与氨基酸改变：c.619Ggt;A，p.E207K，证实为GSD Ⅻ型（图1）。

2 讨论

目前多种葡萄糖和糖原的遗传性代谢病是由几乎所有参与糖原合成、分解或调节的蛋白质的基因突变导致，这类导致糖原贮存异常的疾病被称为GSD。糖原含量最丰富的是肝脏和肌肉，它有以下作用：（1）肝糖原的主要作用是维持葡萄糖稳态。肝脏储存葡萄糖是为了将葡萄糖释放到在空腹状态下无法合成大量葡萄糖的组织中。（2）肌糖原是高强度肌肉活动的能量来源。糖原分解为 三磷酸腺苷的生成提供底物，肝脏和骨骼肌是葡萄糖和糖原代谢病最常累及的部位，肝脏和肌肉中有缺陷的酶的生理重要性决定了GSD的临床表现。肝脏受累的糖原代谢病的主要表现为低血糖和肝肿大，而肌肉受累的糖原代谢病的主要表现是肌肉痛性痉挛、运动不耐受和易疲劳、进行性肌无力和不同程度的心脏受累（心肌病和传导障碍）。GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为两组症状：一组是运动相关症状，表现为运动不耐受，运动相关的肌痛、肌痉挛、反复发作运动诱发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于Ⅴ、Ⅶ～ⅩⅢ型GSD；另一组是持续的进行性肌无力，常见于Ⅱ～Ⅳ型GSD［1］。肝、肌GSD不同分型有不同的基因突变位点和缺乏不同的酶，主要受累组织和临床表现不同［2］。其中GSD Ⅻ型由于位于OMIM号：611881上的ALDOA基因发生突变导致醛缩酶A的活性明显减低或缺失，影响糖原分解和三磷酸腺苷的产生，糖原在肌纤维内大量堆积，细胞膜的兴奋性和肌肉收缩或放松功能出现异常［3］。GSD比较罕见，文献显示GSD的发病率为每20 000～43 000名活产婴儿中有1例［4］，GSD Ⅻ型病例更加罕见。以“ALDOA、glycogen storage disease type Ⅵ、glycogen storage disease、糖原累积病Ⅻ型、糖原累积病、糖原贮积症、糖原贮积病”为关键词在PubMed、中国知网、万方数据库检索国内外文献，检索时间为建库至2023年12月，共检索到10篇GSD Ⅻ型相关文献。有研究相继报道了患GSD Ⅻ的患者主要临床表现为溶血性贫血、智力迟钝、肌肉无力，所报道病例在发病年龄、受累组织及严重程度上有显著差异，但未检索到新生儿期发病的GSD Ⅻ病例［5-10］。

GSD也有可能同时存在肝脏和肌肉的表现，并合并有神经系统受累和溶血这些不太常见的并发症。相关报道表明，GSD Ⅻ型（醛缩酶A缺乏症）的临床表现为幼年起病，1岁内出现黄疸、非球形细胞溶血性贫血、近端肌无力，还可出现与热相关发作性的肌痛、从幼年开始的横纹肌溶解、溶血等，甚至有患者出现智能障碍、先天性关节弯曲、垂体异位等［3，5-10］。根据本文中兄弟两人出生后即出现重度窒息、肌无力、心肌酶谱异常升高、贫血、智力低下、肝功能轻度异常、肝胆胰脾肾彩色多普勒超声检查无明显异常，可以佐证GSDⅫ型主要累及骨骼肌、心肌、神经系统和溶血，对肝脏的累及较小。肌肉受累的GSD Ⅴ型存在再振作现象，又称继减现象，表现为患者在开始运动的10～15 min内出现运动肌肉渐进性疲劳感、无力、肌痛、肌强直，伴心慌，但在经过短暂停顿或减慢运动后，症状突然消失，且运动能力和耐力明显改善。先证者哥哥剧烈运动后有进行性疲劳，稍休息后可恢复运动能力，提示GSD Ⅻ型也可能存在再振作现象。因此，当患儿出现出生后即有重度窒息、肌无力、贫血和心肌损害这些临床表现，及幼儿期表现出长期贫血、再振作现象时，应当考虑GSD。因GSD Ⅻ病例较罕见，目前发病机制尚未明确，临床表现容易与新生儿重度窒息相混淆。本文的兄弟两人新生儿期发病临床表现相似，且先证者为足月儿出现了与胎龄不相符的重度窒息、肌无力、贫血、心肌损害等临床表现，可为GSD Ⅻ分型的临床表现特点提供参考。

GSD的确诊和分类依赖于基因检测，当疑诊GSD时，基因检测是首选手段，肌肉活检、酶活性测定和肌电图等可以协助鉴别诊断。GSD Ⅻ型患者可出现运动或麻醉后的肌酶升高，肌电图显示正常，肌肉活检显示肌纤维大小不一，伴有脂质增多，电镜可见变形的线粒体及脂质的堆积，生化检查显示醛缩酶 A 活性下降。本病例兄弟两人除前述的临床表现外，基因检测明确了ALDOA基因突变，因此，该兄弟两人可明确诊断为GSD Ⅻ型。GSD Ⅻ型患者的临床表现与GSDⅤ、Ⅶ型十分相似，鉴别主要依据相关酶活性测定和基因检测。

GSD Ⅻ尚无特定的治疗方法，目前该疾病的主要治疗方案是对症支持治疗并避免剧烈运动，因此，早期诊断对促进生活方式的改变很重要。肌肉受累的GSD患者可以通过饮食与营养干预改善身体成分、肌肉功能，减轻运动不耐受症状［2］。参考相关报道［11-13］，治疗GSD Ⅻ的患儿，可予患儿运动前摄入葡萄糖提高运动耐力，并可预防横纹肌溶解，定期有氧运动提高运动耐力，适量补充维生素B6降低肌肉疲劳，或给予低碳水化合物生酮饮食。目前，对GSD Ⅻ型尚无针对基因和酶替代治疗方法，也无针对新生儿用药或饮食治疗建议。结合本报道病例的治疗经验，建议可给予新生儿期发病的GSD Ⅻ患儿辅酶Q10、维生素E、三磷酸腺苷、维生素B6等抗氧化、稳定细胞膜、营养心肌等对症治疗。本文兄弟两人对症治疗后均成活，生长发育、智力略迟于正常同龄儿。

综上，本文分析了两兄弟因ALDOA基因突变被确诊为GSD Ⅻ患儿，在新生儿期发病。通过分析两兄弟的发病特点、救治过程，为GSD Ⅻ罕见分型的临床表现、治疗提供参考，并明确基因检查等可明确诊断。本研究提示新生儿出生后即出现重度窒息、肌无力、贫血和心肌损害等临床表现，或幼儿期表现出长期贫血、再振作现象时，应当考虑GSD。结合本文的治疗经验，如果新生儿怀疑GSD时，建议给予辅酶Q10、维生素E、三磷酸腺苷等抗氧化、稳定细胞膜、营养心肌、促进能量产生等对症治疗，本研究有助于提高临床医生对GSD的临床早期预判和治疗方向的探讨。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 孙艳波：参与论文的起草、解释工作，并对重要学术性内容做关键性修订等工作；李存宇：参与研究选题、设计；陈敏：按编辑部的修改意见进行核实修改

参 考 文 献

［1］中国糖原累积性肌病诊治指南［J］.中华神经科杂志，2016，49（1）：8-16.DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2016.01.003.

［2］陈永兴，陆相朋，杨艳玲，等.糖原累积病的饮食与营养干预［J］.中国实用儿科杂志，2022，37（10）：736-739. DOI：10.19538/j.ek2022100606.

［3］熊倩倩，漆学良.糖原累积病的诊疗进展［J］.中风与神经疾病杂志，2017，34（10）：968-972.DOI：10.19845/j. cnki.zfysjjbzz.2017.10.027.

［4］Ozen H.Glycogen storage diseases：new perspectives［J］.World J Gastroenterol，2007，3（18）：2541-2553.DOI：10. 3748/wjg.v13.i18.2541.

［5］Beutler E，Scott S，Bishop A，et al.Red cell aldolase deficiency and hemolytic anemia：a new syndrome［J］.Trans Assoc Am Physicians，1973，86（1）：154-166.

［6］Hurst JA，Baraitser M，Winter RM.Syndrome of mental retardation，short stature，hemolytic anemia，delayed puberty，and abnormal facial appearance：similarities to a report of aldolase A deficiency［J］.Am J Med Genet，1987，28（4）：965-970.DOI：10.1002/ajmg.1320280423.

［7］Kishi H，Mukai T，Hirono A，et al.Human aldolase A deficiency associated with a hemolytic anemia：thermolabile aldolase due to a single base mutation［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1987，84（23）：8623-8627.DOI：10.1073/pnas.84.23.8623.

［8］Kreuder J，Borkhardt A，Repp R，et al.Brief report：inherited metabolic myopathy and hemolysis due to a mutation in aldolase A［J］.New Eng J Med，1996，334（17）：1100-1104.DOI：10.1056/NEJM199604253341705.

［9］Miwa S，Fujii H，Tani K，et al.Two cases of red cell aldolase deficiency associated with hereditary hemolytic anemia in a Japanese family［J］.Am J Hematol，1981，11（4）：425-437. DOI：10.1002/ajh.2830110412.

［10］Kara E，Kor D，Bulut FD，et al.Glycogen storage disease type Ⅻ；an ultra rare cause of hemolytic anemia and rhabdomyolysis：one new case report［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2021，34（10）：1335-1339.DOI：10.1515/jpem-2021-0258.

［11］蒋琬姿，徐昳文，王依文，等.一例PYGM基因复合杂合突变导致糖原累积症Ⅴ型的诊断和基因检测分析［J］.遗传，2022，44（11）：1063-1071.DOI：10.16288/j.yczz.22-223.

［12］Adams L，Selvanathan A，Batten KJ，et al.Diagnosis and management of children with McArdle syndrome （GSD V） in New South Wales［J］.JIMD Rep，2023，64（5）：327-336. DOI：10.1002/jmd2.12389.

［13］Reason SL，Godfrey RJ.The potential of a ketogenic diet to minimize effects of the metabolic fault in glycogen storage disease Ⅴ and Ⅶ［J］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2020，27（5）：283-290.DOI：10.1097/MED.0000000000000567.

（收稿日期：2023-10-09）