PREX1基因与肿瘤发病机制关系的研究进展

陈婷?周宇

通信作者简介：周宇，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师。现任广东医科大学、消化系统疾病研究室主任。任广东省医师协会消化医师分会副主任委员、广东省医师协会消化内镜医师分会常委、广东省医学会消化病学会常委、广东省医学会消化内镜学会委员、湛江市医学会消化内镜分会主任委员、湛江市医学会消化内科分会副主任委员。从事消化系统疾病临床诊治30余年，擅长消化系统常见病、危重病和疑难病的诊治。近年来开展诸如内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术、经口内镜肌切开术、内镜黏膜下隧道肿物剥除术、内镜下全层切除术、内镜下放射状切开术、超声内镜介导下胆胰疾病的治疗等一系列内镜治疗技术。近年来主要从事非编码RNA（微RNA与长链非编码 RNA）与炎症性肠病和大肠癌关系的研究工作。主持国家、省级科研课题共8项、厅（市）级课题5项，其中国家自然科学基金面上项目2项；在各类学术期刊上发表学术论文50多篇，其中SCI收录20余篇。

【摘要】磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖性Rac交换因子1（PREX1）是一种编码基因，其在多种肿瘤中异常表达。PREX1基因编码蛋白作为一种小GTP结合蛋白Rac1的鸟嘌呤核苷酸交换因子（RacGEF）能够通过激活Rac1，形成PREX1/Rac通路，与多种经典信号通路发生串扰，参与调节肿瘤过程的多种受体反应，影响肿瘤微环境的上皮-间充质转化过程，在肿瘤的增殖、转移和预后方面发挥作用。

【关键词】磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖性Rac交换因子1基因；信号通路；上皮-间充质转化；肿瘤；发病机制

Research progress in the relationship between PREX1 gene and tumor pathogenesis Chen Ting， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@126.com

【Abstract】Phosphatidylinositol-3， 4， 5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1 （PREX1） is a coding gene that is abnormally expressed in a variety of tumors. As a guanine nucleotide exchange factor （RacGEF） of small GTP binding protein Rac1， PREX1 gene-encoded protein can form PREX1/Rac pathway through activating Rac1， crosstalk with a variety of classical signaling pathways， participate in the regulation of various receptor reactions in the tumor process， affect the epithelial-mesenchymal transformation process of the tumor microenvironment and play a role in tumor proliferation，metastasis and prognosis.

【Key words】Phosphatidylinositol-3， 4， 5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1 gene； Signaling pathway；

Epithelial-mesenchymal transformation； Tumor； Pathogenesis

磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交换因子1（PREX1）基因是一种编码基因，其编码的蛋白是一种能够促进肿瘤细胞转移的Rac GTP酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子（RacGEF）。不少研究表明，PREX1基因与肿瘤的发生及转移密切相关，研究PREX1基因与肿瘤发生、发展的关系及其作用机制对肿瘤的诊断及治疗具有重要意义。本文对PREX1基因与肿瘤发病机制的关系研究进展进行综述。

一、PREX1基因的结构和功能

PREX1基因的编码序列由41个外显子组成，位于人染色体20q13.13，全长超过300 kb。PREX1基因编码蛋白作为一种RacGEF，通过独特的结构域调节自身的激活和功能，包括Dbl家族的特征性Dbl同源性（DH）、普列克底物蛋白同源性（PH）、DEP、PDZ和C端结构域［1］。其中DH-PH结构域最为重要，PREX1可通过以上结构域被Gβγ及磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）识别并激活，而获得RacGEF活性。DEP及PDZ结构域被蛋白激酶A磷酸化后可抑制Gβγ和PIP3对PREX1的激活作用，而C端结构域显示出与肌醇多磷酸-4-磷酸酶Ⅰ型的弱序列同源性，参与Gβγ作用的调节［2］。活化的PREX1作用于GTP酶Rac1中特定的GDP结合位点，促进GDP的释放，进而增加GTP和Rac1的结合，最终激活Rac1，形成PREX1/Rac通路，与多种经典信号通路发生串扰，参与调节肿瘤过程的多种受体反应，影响肿瘤微环境（TME）的上皮-间充质转化（EMT）过程，在调控肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移等方面发挥重要作用［3-4］。

二、PREX1基因与肿瘤的关系

PREX1基因在多种肿瘤组织中异常表达，与肿瘤性疾病的发生、发展密切相关。有临床研究发现，PREX1基因在人类乳腺癌（BC）组织及其衍生细胞系中的表达显著上调，其明显过表达存在于BC发展的各个阶段，并随着BC的进展而上调［5］。同时该研究还发现，与非转移性BC相比，转移性BC组织中PREX1基因表達上调更显著。Montero等［6］随访36例BC患者并进行生存分析发现，与对照组患者相比，PREX1基因表达显著上调的BC患者的无病生存期较短。在肝癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等的研究中也发现与上述类似的PREX1基因异常表达及其与不良预后相关证据，提示PREX1基因的过表达促进肿瘤的发生和转移，带来不良预后［4， 7-9］。沉默PREX1基因能诱导肿瘤细胞S期阻滞，抑制向G2/M期的进展，且敲低PREX1基因能使得小鼠的肿瘤生长受到限制，进一步证明PREX1基因在肿瘤性疾病中发挥促进作用［4， 10］。近期研究发现，在免疫特征（如CD8 T淋巴细胞、PD-L1、ICA等）高富集的肿瘤中，PREX1基因的高表达能够驱动免疫细胞的抗肿瘤特异性免疫应答，与更好的免疫治疗反应性相关，具有更好的治疗预后［11-13］。可见，PREX1基因在肿瘤性疾病中发挥重要作用，其作为肿瘤免疫治疗中潜在的干预靶标，为肿瘤治疗提供新思路。

三、PREX1基因与肿瘤性疾病发病机制的

关系

1. PREX1基因在肿瘤进展中发挥的作用

DH-PH结构域作为PREX1基因中最为重要的功能结构，能被G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路中的Gβγ和受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路中的PIP3结合而激活PREX1基因，活化的PREX1基因与上述通路发生串扰，影响肿瘤细胞的迁移和侵袭等生物学行为，在肿瘤的发展中发挥重要作用［2， 14］。

众所周知，GPCR通路的过度活化与肿瘤的转移有关。GPCR中的G蛋白由α亚基、β亚基和γ亚基组成，CXC趋化因子受体4（CXCR4）与GPCR结合后的信号转导过程中会释放出Gβγ［15］。

最新研究发现，Gβγ通过与PREX1中的DH结构域结合来募集并激活PREX1，从而介导肿瘤的迁移和侵袭［2］。在转移性前列腺癌细胞中，通过沉默由Gβγ激活的PREX1可选择性地抑制小GTP酶Rac的活性，减少Rac介导的肿瘤细胞肌动蛋白细胞骨架重组所致的肿瘤迁移和侵袭［7］。由此可见，PREX1是GPCR信号转导的下游效应物，也是CXCR4与GPCR结合介导肿瘤转移的参与者。

另外，PREX1位于RTK信号通路的下游，是正反馈回路的组成部分，能被RTK信号转导过程中产生的PIP3激活。有研究表明，癌细胞中PREX1的激活需来自RTK通路中的ErbB受体、Gβγ和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）依赖性途径的会聚，其中PI3K途径产生的PIP3可与肿瘤细胞中的PREX1结合而激活PREX1/Rac通路，影响癌症的进展［14］。PIP3与PREX1的PH结构域结合不仅能协同将PREX1锚定到质膜并变构刺激其活性来激活Rac，还可促进丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）和蛋白激酶B（Akt）易位至膜，并且通过PDK1激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），同时PREX1还是mTORC的直接结合伴侣［16］。而mTORC可以通过整合肿瘤细胞的营养和生长因子信号促进癌细胞的迁移。可见PREX1通过RTKs/PI3K/Akt/mTOR信号通路影响肿瘤的发展。

上述Gβγ与PIP3协同作用于PREX1的DH-PH结构域而激活的Rac GTP酶已被证明在细胞骨架重组、迀移、有丝分裂、转化和转移中发挥着重要作用，在各种癌症类型中RacGEF的过表达有助于促进癌症进展和转移。总之，PREX1不仅是ErbB受体驱动Rac1活化的重要介质，还是GPCR信号通路和RTKs/PI3K/Akt/mTOR信号通路介导肿瘤细胞迁移和侵袭的重要分子之一。

2. PREX1基因通过多种信号通路影响TME的EMT过程

EMT过程是TME近期研究的重点，癌细胞在EMT过程中，上皮细胞失去极性，与周围细胞的黏附性降低，运动和迁移能力增强，可以明显影响癌细胞在TME中的侵袭性，易产生耐药性，是癌症早期侵袭和转移的关键环节［17］。EMT的发生受多种因素的影响，PDLIM2及转化生长因子-β1（TGF-β1）是其中的重要因子。有研究表明，沉默PREX1能通过上调PDLIM2的表达，使TGF-β/Smad通路失活，从而抑制TGF-β1介导的胃癌细胞的EMT过程，抑制细胞活力和迁移，促进细胞凋亡，并能下调多种耐药基因和癌症相关基因，逆转肿瘤的免疫逃逸和耐药性［18-20］。

越来越多的证据表明，肝细胞生长因子（HGF）/间充质-上皮转化因子（c-MET）信号通路通过下游途径在多种癌细胞的各种细胞过程中起着至关重要的作用，包括癌变、增殖、存活、转移、TME调节、EMT、干性和耐药性等［21］。

有研究发现，PREX1能通过HGF/c-MET/Akt通路在肝癌细胞的EMT过程中发挥重要调节作用。在HGF/c-MET/Akt通路中，c-MET需要与PREX1形成复合物而发挥其生物学效应，沉默PREX1可降低HGF介导的c-MET的磷酸化进而抑制Akt和细胞外调节蛋白激酶（Erk 1/2）磷酸化，最终抑制肝癌细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤的生长，提示PREX1作为HGF/c-MET/Akt 信号通路中的关键分子，通过EMT调节肿瘤的生长和影响患者的预后［4］。

3. PREX1基因甲基化状态对肿瘤发病机制的影响

DNA甲基化是基因沉默的主要表观遗传机制，其对于确保基因组的稳定性及维持正常细胞功能必不可少。大量证据表明，包括DNA甲基化和组蛋白修饰在内的表观遗传事件与癌症发展的所有阶段广泛相关，并且特异性甲基化事件已被用作诊断和预后的生物标志物［22］。而PREX1基因的去甲基化也被发现与肿瘤的不良预后相关［23-24］。

PREX1基因的啟动子有两个CpG岛，并且在不同的肿瘤亚型之间的CpG岛存在不同甲基化模式。PREX1基因启动子甲基化与PREX1表达水平呈负相关，Barrio-Real等［24］研究发现，在管腔型乳腺癌中PREX1基因启动子中CpG岛的去甲基化使PREX1基因表达增加，进而通过PREX1/Rac通路增强ErbB受体活性，使肿瘤细胞更具侵袭性，表明PREX1基因甲基化过程的异常在肿瘤性疾病的发生及转移调控中发挥重要作用。同时该研究还发现，PREX1基因启动子低甲基化与患者总生存率降低相关，提示PREX1基因启动子甲基化水平具有预测肿瘤患者预后的价值。

四、小 结

PREX1基因作为一种RacGEF，能被Gβγ和PIP3直接激活而发挥作用。研究表明，RREX1基因在多种肿瘤组织中显著上调，且其表达水平与DNA甲基化密切相关。大量研究认为PREX1基因过表达促进肿瘤的发生、发展，与不良预后相关，同时近期研究发现PREX1基因的过表达在免疫高富集的肿瘤中显示出更好的免疫治疗预后，可能作为肿瘤免疫治疗中潜在的干预靶标。PREX1基因的激活及作用机制较复杂，其可与多种信号通路发生串扰而影响肿瘤的发展和预后，深入研究PREX1基因的功能和作用对肿瘤性疾病诊断及预后评估具有重要意义，可为肿瘤治疗提供新思路。

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（收稿日期：2023-08-05）

（本文編辑：杨江瑜）