肺多形性癌诊治的研究进展

夏菁，赵莉婷，顾超，李娜，曹林峰，应樱，陶峰

1.浙江中医药大学嘉兴学院联培基地，浙江杭州 310053；2.嘉兴市第一医院呼吸内科，浙江嘉兴 314000

肺多形性癌（pulmonary pleomorphic carcinoma，PPC）是一种罕见的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），其在肺癌中所占比例不足1%。PPC 是肺肉瘤样癌亚型之一，世界卫生组织将其定义为低分化的NSCLC，其特征为鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌中包含至少10%的梭形细胞和（或）巨细胞，或只含有梭形细胞和巨细胞。PPC 具有侵袭程度高、晚期进展迅速等特点，但目前尚无明确的治疗标准。本文对PPC 的临床特征、组织病理、分子病理及现有的治疗方法等进行综述，为该疾病的临床诊疗提供理论依据。

1 流行病学和临床特征

PPC 的发病率极低，在肺癌中所占比例不足1%，且存在种族和地区差异，好发于白种人群[1-2]。研究显示，PPC 的平均发病年龄为60 岁左右，多见于男性和长期重度吸烟者[3-5]。PPC 的临床表现无特异性，患者多表现为咳嗽、痰中带血、胸闷、胸痛、进行性呼吸困难、发热等症状，少数病例出现较为罕见的临床表现，如颜面浮肿、腺性膀胱炎、分泌β-人绒毛膜促性腺激素等[6-8]。

2 病理学

PPC 是肺肉瘤样癌亚型之一，其病理特征是鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌中包含至少10%的梭形细胞和（或）巨细胞，或只包含梭形细胞和巨细胞。PPC 以周围型较为多见，好发于右肺上叶。研究表明，病变发生于右肺患者的总生存期高于左肺患者，肺叶病变患者较主支气管病变患者的预后要好[9]。PPC 的肿瘤体积一般较NSCLC 大，大多为圆形或椭圆形分叶状肿块[7]。大多数PPC 表现为肿瘤细胞的侵袭性生长，可侵犯胸膜壁层、胸壁和血管，淋巴结转移多发，血管侵犯和淋巴结转移可影响患者的总生存期[10]。一项回顾性研究表明，PPC 患者的肿瘤体积大、分化程度低，肿瘤细胞的倍增时间较NSCLC 短[2]。在1 例由上皮间质转化引起的伴有恶性特征的PPC 病例报道中，上皮间质转化可能导致临床侵袭过程[11]。Kojima 等[12]研究发现，致癌基因PIK3CA 突变的PPC 患者的术后总生存期较短，抑制其相关通路可改善患者预后。

3 治疗

PPC 患者通常对化疗和放疗均有耐药性，目前PPC 的治疗方法主要有以下几种。

3.1 手术治疗

PPC 的最佳治疗手段是手术治疗，但诸多因素可影响患者术后的复发率和生存率等。陈雷[13]发现患者的肿瘤分期越早，其预后越好，有无淋巴结转移会影响患者的预后。Iijima 等[14]发现具有腺癌成分和淋巴结N2 病理状态的PPC 患者较正常患者更早复发、生存率更低，预后较差。因此，PPC 患者应早诊断、早治疗，以改善其预后，提高生存率。

3.2 分子靶向治疗

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶及c-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）驱动基因突变类型在NSCLC 中较为常见。PPC 患者常缺乏上述可发挥作用的驱动基因突变；如患者存在驱动基因突变，可考虑行分子靶向治疗[15]。Kano 等[16]研究表明奥希替尼对伴有EGFR 突变的PPC 患者的疗效确切，且其疗效取决于EGFR 突变基因对肿瘤的依赖程度。因此，分子靶向治疗对驱动基因突变的PPC 患者具有一定作用，但因病例数较少，具体机制尚不明确，需进一步深入研究。

3.3 免疫治疗

多项研究证实，免疫检查点抑制剂可用于PPC患者的治疗，可改善预后[17-19]。针对程序性死亡蛋白1/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1），PPC 的免疫治疗主要通过激活T 细胞杀死肿瘤细胞。Kanazu 等[20]回顾性分析3 例使用纳武利尤单抗治疗的PPC 患者，患者的PD-L1 均高度表达，2 例患者的症状部分缓解且无进展生存期长，1例患者出现脑和骨转移，其疾病进展可能与肿瘤异质性有关。Oguri 等[21]报告1 例经阿替利珠单抗治疗后发生超进展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）的PPC 患者，其PD-L1 高表达且伴EGFR L858R 突变，阿替利珠单抗作为第四线治疗后出现HPD。研究认为HPD 可能与肿瘤中FoxP3+调节性T细胞高度增殖有关，但该病例无法确认FoxP3+调节性T 细胞的存在[22]。虽然免疫治疗对PD-L1 高表达的PPC 患者是有效的，但有少数患者在治疗中出现疾病进展，提示在PPC 免疫治疗期间，应及时对患者进行基因检测，发现更多可预测疾病进展的生物标志物，从而预防疾病进展。

3.4 免疫治疗联合其他治疗

铂类药物化疗是NSCLC 的标准治疗方法，帕博利珠单抗是肺癌免疫治疗药物之一。1 例接受帕博利珠单抗联合含铂化疗的PPC 患者的研究显示，该方案具有潜在疗效，提示联合治疗可能是治疗PPC 的关键[23]。另有研究报道使用帕博利珠单抗治疗后联合放疗、免疫治疗联合抗血管生成药物治疗及经多学科治疗的相关病例，这些病例同样显示出良好的临床反应[24-26]。

4 总结与展望

PPC 是一种罕见的、高侵袭性的NSCLC，好发于老年吸烟男性，患者的5年生存率低。PPC 的临床诊断主要依据病理组织学和免疫组织化学分析。PPC 的治疗方式与其他NSCLC 相似，多以手术切除为主。分子靶向治疗和免疫治疗对存在驱动基因突变及PD-L1 高表达的患者疗效确切，可改善预后。在免疫治疗期间，应及时对患者进行基因检测，预防HPD 的发生。联合治疗亦显示出潜在的疗效。但针对不同组织病理、不同分期、不同驱动基因突变、不同肿瘤负荷的PPC 患者，如何选择最合适的治疗方法尚无共识，这是PPC 的重点研究方向之一。