肝移植术后华氏巨球蛋白血症诊治及文献复习1 例

李君，范铁艳，汤睿，陈虹，卢倩

（北京清华长庚医院肝胆胰中心,清华大学临床医学院,北京 102218）

肝移植术后可出现各种并发症，其中贫血是较常见的症状，如何对贫血进行鉴别诊断，需要对患者进行血液系统的全面检查，方能诊断明确并进行对因治疗。华氏巨球蛋白血症（waldenström’s macroglobulinemia，WM）是血液系统罕见的恶性肿瘤，移植后淋巴增殖性疾病多有报道，但WM在实体器官移植术后受者中尚未见报道。北京清华长庚医院收治1 例肝移植术后WM 的患者，报道如下。

1 临床资料

患者男性，70 岁，因“肝移植术后4 个月余，肌酐升高、乏力4 个月，加重1 周”入院。患者4 个月余前因乙型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌行原位肝移植术，术后服用他克莫司、吗替麦考酚酯抗排斥反应治疗。定期复查，肝功正常，肌酐轻度升高，波动于106 ～140 μmol/L。4 个月前患者出现乏力，伴有头晕、活动后气短，时有耳鸣，多次复查血红蛋白逐步下降，最低降至67.00 g/L，骨髓穿刺病理提示“淋巴细胞增生，不除外移植后淋巴组织增殖性病变”（图1），临床考虑贫血原因为：① 免疫抑制剂影响；② 肾性；③ 浆细胞病。治疗上调整免疫抑制剂，停用他克莫司换用环孢素，效果不明显，后续停用吗替麦考酚酯分散片、环孢素，恢复他克莫司，贫血有所改善。1 个月前复查肌酐为195.7 μmol/L，给予他克莫司减量，加用西罗莫司。1 周前患者出现腹泻，无发热、腹痛，查肌酐280.9 μmol/L，他克莫司浓度为14.01 ng/ml，雷帕霉素浓度为7.49 ng/ml，门诊止泻、补液等对症。3 d 前患者出现纳差，尿量减少，呕吐，进食、饮水困难，外院行胸腹部CT 提示：双侧胸腔积液，腹腔大量积液，腹腔及腹膜后多发淋巴结增大。用药情况为：他克莫司为早1.5 mg，晚2 mg，西罗莫司为2 mg，1 天1 次，丙酚替诺福韦为25 mg，每72 h 一次。既往有糖尿病史10 余年及右肾透明细胞癌手术切除史。查体阳性体征：轻度贫血貌。双肺呼吸音粗，右下肺呼吸音稍弱。腹部见陈旧性手术疤痕，无压痛、反跳痛、肌紧张，移动性浊音阳性。入院诊断考虑：① 贫血原因待查：缺铁性、肾性、浆细胞病；② 肾功能不全、蛋白尿；③ 肝移植状态；④ 腹腔积液；⑤ 胸腔积液；⑥ 2 型糖尿病；⑦ 右肾透明细胞癌切除术后。

图1 患者1 个月骨髓活检组织病理

入院后相关辅助检查，血常规：白细胞为6.00×109/L，红细胞为3.61×1012/L，血红蛋白浓度为92 g/L，平均红细胞体积为76 fl，平均红细胞血红蛋白含量为25.5 pg，平均红细胞血红蛋白浓度为335 g/L，血小板为170×109/L。网织红细胞为0.97%。肝功正常，肌酐为581.4 ～687.7 μmol/L。尿蛋白定量1499.40 mg/24 h。血清铁为11.4 μmol/L。叶酸、维生素B12、铁蛋白正常。Coombs 试验（-）。细小病毒B19 IgM、DNA（-）。他克莫司浓度为3.60 ng/ml，雷帕霉素浓度为5.26 ng/ml 。淋巴细胞亚群计数：CD4+T 细胞为192 cell/μl，CD8+T 细胞为264 cell/μl。EBV-IgM 阴性，EBV-DNA 为5.27×103copies/ml。血清蛋白电泳：在γ 区出现异常区带（M 蛋白），约占22.6%。免疫固定电泳：IgM-KAP 型伴KAP 型M 蛋白。本周蛋白定性：阳性。IgM 为16.187 ～28.27 g/L。β2 微球蛋白为16.51 mg/L。骨穿骨髓涂片（图2）：骨髓增生活跃，粒：红比为5.95：1，粒系中幼粒细胞比例增高，红细胞呈轻度“缗钱”状排列，淋巴细胞及单核细胞比例正常，可见个别淋巴细胞胞核偏位，胞浆量丰富，且有“拖尾”现象。骨髓穿刺病理提示：小B 淋巴细胞增殖性病变（图3）。骨髓免疫分型可见15.69%异常成熟B 淋巴细胞，表达cKapp、CD20、CD22、CD200、HLA-DR、IgM、CD79b 和CD38，部分表达CD138。MYD88 基因p.L265P 热点突变，突变频率为6.5%。

图2 患者骨髓细胞学涂片

图3 患者4 个月余骨髓活检组织病理

结合相关辅助检查结果，患者诊断肾功能不全、华氏巨球蛋白血症明确，肾功能不全考虑为肾前性因素、他克莫司肾毒性及WM 多重因素所致，治疗上停用他克莫司，西罗莫司减量，停用替诺福韦，换用替比夫定Q 72 h，同时给予保肾、大量补液、静脉营养支持、利尿、补铁、输血、降糖、维持水盐平衡等治疗，并按血液专科会诊意见给予地塞米松10 mg 静滴，每日1 次，连续4 d，2 个循环，复查血肌酐逐渐下降至160.0 μmol/L，血红蛋白为77 g/L。结合患者病情特点，给予利妥昔单抗500 mg，每21 d 使用1 次，共6 次的化疗方案，免疫抑制剂减量，患者无主诉不适，仅早期出现心肌标志物一过性升高，心电图明显ST-T 改变，病情稳定，肌酐及血红蛋白改善明显。后期长期服用泽布替尼（160 mg），每日2 次，抗排斥药物为他克莫司缓释胶囊（0.25 mg），每日1 次，定期门诊随访，至目前肝移植术后2 年10 个月，肝功正常，肌酐维持在150 μmol/L，血红蛋白为100 ～110 g/L。

2 讨 论

2.1 肝移植术后贫血：肝移植术后贫血（post-liver transplantation anemia，PTA）多发生于移植术后第1 年，发生率为4.5%～28.2%，有队列研究发现移植后6 个月和12 个月贫血发生率分别为50.6%和47%［1］。PTA 原因很多，除了常见的术中失血、铁缺乏、叶酸和维生素B12缺乏以及肾性贫血以外，还要考虑特殊的病因，包括巨细胞病毒感染、细小病毒B19 感染、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血以及免疫抑制剂的使用等，还有比较罕见的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）、淋巴增殖性疾病［2-3］，也有文献报道肝移植术后贫血与促红细胞生成素不能反应性升高有关［4-5］。自身免疫性溶血性贫血与血型不合相关，在儿童肝移植受者中与原发疾病胆道闭锁、年龄小、IGL 保存液的使用以及病毒感染等危险因素有关［6-7］。

对本例患者进行上述贫血原因排查后发现，患者同时有缺铁性贫血、肾性贫血存在，给予相应的补铁以及促红细胞生成素治疗，效果不佳，考虑免疫抑制剂的不良反应可能性大。患者移植后免疫抑制使用了他克莫司和吗替麦考酚酯两种药物，他克莫司主要不良反应有肾毒性、神经毒性、血糖升高和贫血，霉酚酸酯主要不良反应是胃肠道反应、骨髓抑制（白系为主，少有红细胞、血小板减少）［8-9］。在欧洲的一项研究［10］中报道，环孢素组贫血发生率为1%（n=265），他克莫司组贫血发生率为5% （n=264）；美国的一项研究中环孢素组（n=266）有38%的患者贫血，他克莫司组（n=263）有47%的患者贫血［11］。因此我们首先考虑他克莫司引起贫血的可能性大，停用他克莫司换用环孢素1 周后，患者血红蛋白改善不明显，同时出现胃肠反应、不能耐受环孢素，于是换回他克莫司、停用吗替麦考酚酯，复查血常规贫血得到改善，证实了吗替麦考酚酯对骨髓红系的抑制。

患者在调整免疫抑制剂后血红蛋白恢复到92 g/L，维持在轻度贫血阶段，后期未再进一步改善反而出现下降趋势，这与血液系统本身的疾病WM 症有关。

2.2 WM 的诊治：移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder， PTLD） 是在实体器官移植或异基因造血干细胞移植（hematopoietic cell transplantation， HCT）受者中免疫抑制所致的淋巴和/或浆细胞增殖，是移植术后一个严重的并发症。大多数PTLD 患者EB 病毒阳性，EB 病毒感染导致B 细胞发生多克隆扩增，在免疫抑制时T 细胞免疫削弱，便可引发淋巴增殖性疾病。PTLD 的主要危险因素为移植受者的T 细胞免疫抑制程度和EBV 血清学状态，其他还有术后时间、年龄、移植前恶性肿瘤史、人类白细胞抗原匹配位点少等危险因素［12-14］。有研究报道，肝移植受者中PTLD 累计发生率为1%～2%［15］，也有单中心研究发现在1849 例肝移植受者中PTLD 发生率达3.8%，PTLD 诊断后的3、5 年和10 年总生存率分别为74%、66%和58%［16］。巨球蛋白血症表现为在某些克隆性淋巴增生性疾病中和浆细胞病中生成的单克隆IgM 蛋白过量，WM 是其中的一种特殊病理性疾病。WM 是一种少见的惰性成熟B 细胞非霍奇金淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润和血清单克隆IgM 为主要特征［17］，多发于老年人群，有报道我国老年男性更多［18］，而实体器官移植或骨髓干细胞移植后发生巨球蛋白血症尚未检索到英文和中文文献报道。本例患者肝移植术后不到半年发病，免疫抑制程度强，EB 病毒载量高于正常值，且是老年人，既往有肾透明细胞癌病史，这些都是导致淋巴细胞增殖的危险因素。

WM 临床表现多种多样，症状与肿瘤浸润程度和IgM 水平升高有关，有乏力、头晕、气短等贫血症状，肝脾淋巴结长大，有头痛、耳鸣、视觉障碍等高黏滞综合征，以及单克隆IgM、轻链沉积效应引起的继发性器官功能障碍，如周围神经病变、肾脏损伤等，还有约25%的患者无症状［19］。其最常见的分子遗传学改变是MYD88 和CXCR4 基因突变［20］。WM 的诊断需要淋巴浆细胞样淋巴瘤骨髓浸润的证据，以及IgM 型血清单克隆蛋白的检测［21］，一般需涵盖以下几方面：① 确认淋巴浆细胞累及骨髓、其他器官。② 血清中检出单克隆IgM。③ 染色体核型改变。④ 分子生物学层面发现MYD88 或CXCR4 突变，或者TP53 改变［19］。WM预后影响因素有患者年龄、β2 微球蛋白水平、单克隆蛋白水平、血红蛋白浓度和血小板计数［17］。

WM 治疗根据患者临床症状及危险分层而定，无症状患者无需治疗，可以观察，对于临床上有症状且影响预后的患者需开始治疗［22］，进行性贫血是最常见的开始治疗的指征［17］。目前一线治疗标准方案为含利妥昔单抗的联合化疗，而BTK 抑制剂是治疗WM 的新型药物，其他药物还有苯达莫司汀、硼替佐米、氟达拉滨、糖皮质激素等［23］。本病例患者行MYD88 基因检测提示p.L265P 热点突变，突变频率为6.5%，诊断明确，治疗上早期症状不突出，根据患者意愿采取了观察的方式，后因多重因素导致肾功能不全骤然加重，不能排除WM 病情变化对肾脏的损害进展，结合患者肝移植术后免疫抑制治疗的特点，给予了地塞米松个体化治疗方案，肌酐下降，后期进一步给予利妥昔单抗化疗，化疗结束后长期口服BTK 抑制剂泽布替尼。除了针对专科疾病抗B 细胞治疗之外，还需同时减少免疫抑制剂剂量，这与其他PTLD 的治疗原则一致［24］。经过综合治疗，患者病情得到缓解并保持稳定。

肝移植术后患者在出现贫血时，应注意有无抗排斥药物不良反应，有无缺铁性贫血、肾性贫血、细小病毒B19 感染等常见原因，对于同时有淋巴结肿大的患者，要警惕PTLD、淋巴瘤的可能，避免漏诊、误诊。