肾移植术后水痘3 例并文献复习

刘欣，徐梦，宋波

（1.潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261000；2.烟台毓璜顶医院感染科/感染管理控制处，山东 烟台 264000）

水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus， VZV）可引起水痘和带状疱疹（herpes zoster， HZ）两种临床表现不同的疾病。水痘为原发性感染，多见于儿童，临床特征为全身同时出现丘疹、水疱及结痂。病毒潜伏于神经节，再激活后发生皮肤感染为带状疱疹［1］。在健康儿童中，水痘通常是一种良性疾病，然而成人和免疫功能受损患者原发性水痘感染的临床表现较严重，可能出现严重的并发症，包括肝炎、肺炎、脑炎、胰腺炎、弥散性血管内凝血和死亡［2］。水痘具有高度传染性，水痘感染者和再激活导致带状疱疹的患者均会导致VZV 院内传播。烟台毓璜顶医院器官移植科2017 年10 月至12 月期间收治3 例肾移植后水痘患者，并且3 例患者之间存在时间及空间关联，可疑院内播散感染。现总结如下。

1 病例资料

1.1 病例1：患者为男性，39 岁，因“肾移植术后10 个月，发热3 d，腹痛1 d”于2017 年10 月21 日入院。入院查体：体温为36.5℃，脉搏为85 次/分，呼吸为20 次/分，血压为133/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。面部、躯干及双上肢可见较密集分布大小不一红斑、斑丘疹、丘疱疹、水疱及结痂。心肺听诊无异常。腹平，右下腹可见一长约18 cm 陈旧性手术瘢痕。剑下压痛，无反跳痛。移植肾区无触痛。辅助检查：血常规：白细胞为4.69×109/L，中性粒细胞百分比为80.5%，血红蛋白为118 g/L，血小板为95×109/L；血清淀粉酶为92 U/L，脂肪酶为28 U/L；血生化：γ-谷氨酰基转移酶为96 U/L，碱性磷酸酶为120 U/L，天冬氨酸转氨酶为243 U/L，丙氨酸转氨酶为307 U/L，肌酐为117 μmol/L，尿素为6.11 mmol/L；血巨细胞病毒核酸、单纯疱疹病毒核酸及EB 病毒、JC 病毒、BK 病毒DNA 定量均阴性。心电图未见异常。胸部平扫CT：右肺中叶新发结节，考虑炎症（图1）。腹部CT 及主动脉及肠系膜上动脉超声未见异常。患者病史：入院前2 d 出现皮疹，既往未患水痘，水痘疫苗接种史不详。请皮肤科会诊，诊断：水痘、水痘肺炎、水痘肝炎。给予伐昔洛韦抗病毒治疗、甘草酸二铵保肝及镇痛、对症治疗。入院第3 天，腹痛减轻，皮疹较前消退，体温正常。入院第10 天腹痛缓解，皮疹大部分消退，复查肌酐130 μmol/L，好转出院。出院1 个月后复查胸部CT，右肺中叶结节吸收。

图1 病例1 胸部平扫CT

1.2 病例2：患者为男性，34 岁，患者因“慢性肾脏病5 期”于2017 年10 月13 日第1 次入院，10 月14 日行同种异体肾移植术，术后给予他克莫司、吗替麦考酚酯及泼尼松治疗，于2017 年10 月31 日出院，出院前肌酐为182 μmol/L，尿素为11.27 mmol/L。因“腹部及腰背部疼痛1 d”于2017 年11 月11 日第2 次入院。入院查体：体温为36.3℃，脉搏为84 次/分，呼吸为19 次/分，血压为149/110 mmHg。头面部、躯干见密集水疱，绿豆大小，部分水疱中央凹陷或破溃。心肺听诊无异常。腹平坦，右下腹可见一长约15 cm 的陈旧性手术瘢痕，腹软，无压痛、反跳痛，移植肾区无触痛。入院后完善辅助检查：血常规：白细胞为 4.69×109/L，中性粒细胞百分比为80.5%，血红蛋白为118 g/L，血小板为95×109/L；血清淀粉酶为86 U/L，脂肪酶为171 U/L（8 ～78 U/L），尿淀粉酶正常；血生化：γ-谷氨酰基转移酶为96 U/L，碱性磷酸酶为120 U/L，天冬氨酸转氨酶为243 U/L，丙氨酸转氨酶为307 U/L，肌酐为117 μmol/L，尿素为9.37 mmol/L；乳酸脱氢酶为932 U/L。血巨细胞病毒核酸、单纯疱疹病毒核酸及EB 病毒、JC 病毒、BK 病毒DNA 定量均阴性。胸腹部CT 显示：① 双肺散在斑片及结节影；② 胰腺周围脂肪间隙模糊，疑似胰腺炎（图2）。患者既往水痘病史及疫苗接种史不详，结合病史及典型皮疹，经皮肤科会诊，诊断：水痘、合并水痘肺炎、肝炎及胰腺炎。给予伐昔洛韦口服，喷昔洛韦乳膏外用。入院后第4 天，皮疹逐渐增多，伴发热，仍有腹痛。查血常规：血小板为17×109/L；γ-谷氨酰基转移酶为993 U/L，碱性磷酸酶为202 U/L，天冬氨酸转氨酶为1348 U/L，丙氨酸转氨酶为1055 U/L，肌酐为115 μmol/L，尿素为8.99 mmol/L。患者肝酶明显升高，血小板进行性下降，考虑并发病毒性脓毒症，给予异甘草酸镁保肝，静脉注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d），共5 d，改为阿昔洛韦10 mg/kg 静滴Q 12 h 抗病毒，给予输注血小板治疗等治疗。入院第5 天，患者出现反应迟钝、言语含糊，昏睡状态，神经查体未见明显异常。急诊颅脑CT 未见异常。考虑不除外合并水痘脑炎，因血小板过低，未行腰穿及脑脊液相关检查。入院第6 天，血小板总数7×109/L，给予输注血小板及重组人血小板生成素升血小板等治疗。入院第9 天，患者神志好转，仍有头痛，血小板总数回升、肝功好转。入院第14 天，头皮散在黄褐色厚痂，局部有触痛，考虑水痘继发头部皮肤细菌感染，予以复方多黏菌素B 软膏外用。入院第17 天，皮疹好转，血小板及肝酶基本恢复正常，入院第25 天病情好转出院。

1.3 病例3：患者为女性，44 岁。患者因“慢性肾脏病5 期”，于2017 年10 月24 日第1 次入院，2017 年11 月6 日行同种异体肾移植术，术后“麦考酚钠肠溶片、他克莫司”等抗排斥反应治疗，肾功能恢复良好，血肌酐为185 μmol，于2017 年11 月24 日出院。因“肾移植后1 个月，腹部、背部疼痛2 d”于2017 年12 月3 日第2 次入院。既往水痘病史及水痘疫苗接种史不详。入院查体：体温为36.6℃，脉搏为88 次/分，呼吸为18 次/分，血压为148/92 mmHg。头面部及躯干部散在分布大小不一红斑、斑丘疹及丘疱疹。心肺听诊无异常。右下腹可见长约15 cm 斜行陈旧性手术瘢痕，切口愈合良好，腹无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛，移植肾肾区无叩痛。入院后完善辅助检查：血常规：白细胞为4.85×109/L，中性粒细胞百分比为90.6%，血红蛋白为95 g/L，血小板为187×109/L；血清淀粉酶为200 U/L，脂肪酶为126 U/L；血生化：γ-谷氨酰基转移酶为24 U/L，碱性磷酸酶为135 U/L，天冬氨酸转氨酶为38 U/L，丙氨酸转氨酶为45 U/L，肌酐为166 μmol/L，尿素为19.52 mmol/L；血巨细胞病毒核酸、单纯疱疹病毒核酸及EB 病毒、JC 病毒、BK 病毒DNA 定量均阴性；诊断：水痘。给予伐昔洛韦0.3 Bid 口服，喷昔洛韦乳膏外用。于2017 年12 月4 日转传染病医院继续诊治，住院期间合并肝功异常，抗病毒、保肝对症诊疗后恢复较好。

2 讨 论

肾移植受者需要终生使用免疫抑制剂来预防和治疗排斥反应，而长期使用免疫抑制剂使受者的细胞免疫和体液免疫功能低下，继发各种病原体感染的风险显著增加。感染病原体包括常见的社区获得性细菌和病毒感染，以及仅见于免疫功能低下者但有临床意义的少见机会性感染［3-4］。α 疱疹病毒，如单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒感染在移植后很常见。VZV 感染可引起两种临床不同的疾病形式：水痘和带状疱疹。肾移植1 年后VZV 感染的发生率为2.3%，带状疱疹的发生率在肾移植受者中为3.5%～9.0%，其发病率是普通人群的9 倍，是60 岁以上成年人的2 倍多，多发生于肾移植后5 年内［5］。成人肾移植患者血清VZV IgG 阳性率为90%～98%［5-6］，因此原发性水痘在肾移植接受者中是罕见的，发生率＜1%［7］，但可能产生严重后果，出现内脏、眼部或神经系统受累。本文报道的3 个病例，患者年龄为33 ～44 岁，平均年龄为39 岁，其中2 例在同种异体肾移植术后1 个月内出现了水痘感染及不典型症状。

免疫抑制宿主水痘感染的临床表现包括水疱持续成批出现并持续数周、大的出血性皮损、肺炎，或伴有弥散性血管内凝血的全身性疾病［8］。部分患者在出现典型的水疱性皮疹之前主诉有非特异性疼痛（如腹痛、胸痛），在这样的情况下，在前驱症状和皮疹出现之间通常存在滞后，从而出现诊断延误［9-11］。免疫功能低下患者感染中，内脏播散性水痘带状疱疹病毒感染是一种罕见但危及生命的疾病。感染播散至内脏器官并引起肺炎、肝炎、胰腺炎或脑膜脑炎，导致这类患者的病死率增加。早期诊断和及时抗病毒治疗是治疗成功的关键。对于没有皮肤表现的播散性VZV 感染，医生通常会忽略VZV 感染的可能性，这使得早期诊断变得困难。本组病例中，3 例患者均有上腹痛，向腰背部放射，同时或先于皮疹出现，伴有肝功异常，其中病例2，除合并肺炎及肝炎外，有病毒性脓毒症、胰腺炎、可疑脑炎表现，这也提示在肾移植患者出现多器官衰竭原因不明时，鉴别诊断中考虑内脏播散性病毒感染，尤其水痘带状疱疹病毒感染。

水痘及带状疱疹临床诊断，主要根据典型的皮疹等临床表现。对于不典型病例，需要通过实验室检查来确诊。聚合酶链反应核酸检测（polymerase chain reaction，PCR）是一种快速、高度特异性和敏感的实验室检测方法，可以对多种临床样本（如囊泡液、血液、呼吸道液和脑脊液）进行检测。直接荧光法是另一种快速诊断方法，但其主要缺点是需要对细胞或组织进行染色。组织病理学是确认组织侵袭性疾病（如疱疹性肝炎或肺炎）存在的首选方法［12］。血清学检测应主要用作移植前风险评估的工具，可识别抗VZV IgM/IgG。但由于患者产生抗体需要时间，但不应用于确诊急性感染，VZV IgM 抗体阴性不能排除急性感染，因为敏感性可能不高，特别是在肾移植患者免疫受损，抗体应答不全［13］。宏基因组二代测序也可以作为早期检测肾移植患者VZV 感染的一种很有前途的工具［9］。本组病例的局限性在于均为临床诊断，未进行相关的实验室检查确诊。

原发性、播散性或内脏性水痘的治疗开始时采用静脉抗病毒治疗，但一旦获得足够的临床反应，可过渡到口服治疗。早期开始抗病毒治疗往往与较好的结果相关［14-15］。通常建议减少免疫抑制药物的剂量，但没有对照试验来确定这种方法的有效性或安全性。此外，如果减少免疫抑制药物，应该警惕急性移植排斥反应的风险。辅助性VZV 特异性或非特异性免疫球蛋白是一种选择，特别是在危重患者中，但缺乏支持其使用的可靠数据。本组病例2 表现为播散性内脏水痘，合并病毒性脓毒症，及时给予静脉应用阿昔洛韦抗病毒及丙种球蛋白治疗，最终预后较好。

水痘感染者和再激活导致带状疱疹的患者均会导致VZV 院内传播。水痘潜伏期为8 ～21 d。水痘患者在出疹前24 ～48 h 即有传染性。正常宿主在出疹后有传染性的时间约持续5 d，而免疫功能受损宿主的传染性可能持续更长时间。水痘主要通过空气传播和接触传播，带状疱疹则可通过接触及气溶胶传播［16-18］。该组病例中，病例2、3 与病例1，虽无直接接触，但入住同一病区相邻病房，且有时间交叉，在2017 年11 月期间该病区有3 名医护人员患水痘，因此可疑院内播散感染，病例1 为指示病例，病例2、3 及3 名医护人员可能为院内获得感染，但因条件受限，未能进行院感溯源。

Depledge 等［19］报告了首次使用全病毒基因组测序来鉴定水痘-带状疱疹病毒的导致的致死性医院感染传播。指示病例患者在隔离护理中出现播散性带状疱疹，相邻病房住院期间接受肾移植的2 例患者发生水痘，通过全病毒基因组测序进行医院感染溯源，显示2 例患者与指示病例序列相同。尽管对源患者进行隔离，但空气传播，特别是在指示病例患者的病毒载量很高的情况下（例如，免疫抑制患者和出血性水痘患者）仍可导致院内感染播散甚至暴发。因此，对水痘患者应采取空气和接触防护措施，有条件应收治于负压病房；对于所有播散性带状疱疹患者和免疫功能受损的皮节分布区带状疱疹患者，应采取与水痘患者相同的隔离防护措施［20］。 在本组病例中，出现上述聚集性水痘病例后，该病区采取严格空气隔离措施，包括隔离患者、病情允许转诊至定点医院、工作人员戴医用防护口罩、加强手卫生及空气、环境、物体表面、诊疗器械消毒等，对暴露的患者及工作人员进行评估及观察。经上述处置，观察至最后1 例患者出院后21 d，病区未再出现新发病例，有效阻断院内传播。

对于已接触VZV（水痘或带状疱疹）感染者的未免疫实体器官移植受者，推荐采用水痘带状疱疹免疫球蛋白和/或抗病毒治疗进行预防。对VZV有免疫力（即VZV IgG 阳性）的实体器官移植受者在接触VZV 感染者后无需进行VZV 预防。仅靠免疫预防并不能防止所有免疫功能受损的患者出现水痘，但能减轻感染的严重程度。尚无随机试验在免疫功能受损患者中评估使用抗病毒药物，即阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦进行预防，但在接受免疫预防的患者中和在暴露后10 d 内不能接受免疫预防的患者中，应考虑用其作为辅助治疗。对于所有已暴露于病原体的患者，还应密切监测有无活动性感染征象，如有相关征象，应立即给予静脉用阿昔洛韦治疗。建议对VZV 没有免疫力的移植候选人在移植前至少4 周接种水痘疫苗［21］。在器官移植前获得疫苗诱导的免疫将保护移植患者在移植后期间不发生水痘。

总之，肾移植受者严重水痘感染可发展为内脏播散性VZV 感染，病死率很高，基于分子检测的早期诊断和及时抗病毒治疗、调整免疫治疗至关重要。水痘感染者和再激活导致带状疱疹的患者均会导致VZV 院内传播，需采取有效措施避免院内播散。对VZV 没有免疫力的移植候选人在移植前至少4 周接种水痘疫苗，降低移植后水痘风险。