儿童过敏性鼻炎舌下免疫治疗的长期疗效及其影响因素分析

洪铭沿 郑天文

（泉州市妇幼保健院·儿童医院耳鼻喉科，福建 泉州 362000）

过敏性鼻炎（anaphylactic rhinitis，AR）是儿童耳鼻喉科常见疾病之一。流行病学调查显示国内儿童AR自报患病率为18.10%～49.68%[1]。近年来舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）已经被推荐为AR的一线治疗方案，但是对于SLIT的长期疗效及其影响因素的数据还比较少。为此本研究评估了儿童AR患者接受3年SLIT治疗和终止治疗3年后的临床预后，并分析影响AR儿童SLIT长期预后的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 该回顾性研究纳入2019年6月至2020年5月期间在我院接受标准化粉尘螨变应原舌下滴剂并完成随访的AR患儿115例。纳入标准：年龄≤14周岁；诊断为AR；所有患儿均采用粉尘螨皮肤点刺试验及尘螨血清sIgE进行过敏原诊断，且粉尘螨皮肤点刺试验阳性级别为++及以上，血清尘螨sIgE在2级及以上；患儿均以尘螨过敏为主，其余过敏原包括猫皮屑、狗皮屑、蟑螂、屋尘、多价真菌、春季花粉组和秋季花粉组（合并过敏原总数不超过3个）。排除标准：合并AR外其他过敏性疾病；合并其他系统严重疾病；数据资料不全。

1.2 治疗方法 采用粉尘螨滴剂（浙江我武生物科技股份有限公司）进行SLIT。SLIT分为递增期和维持期，递增期第1周、第2周和第3周分别使用粉尘螨滴剂1号、2号和3号，维持期为第4周直至疗程结束使用粉尘螨滴剂4号。对症药物的联合使用按照《过敏性鼻炎及其对哮喘的影响（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA）》指南2019版阶梯式治疗方案进行升级或降级治疗，具体策略为：SLIT递增期，所有患儿均根据鼻部症状酌情使用对症药物；SLIT维持期，若患儿出现症状波动和不良反应，均按需使用对症药物。采用脱敏用药日记卡、微信提醒用药小程序督促患儿用药，所有患儿均每日定时舌下给药，完成3年当中每个阶段的基本疗程，持续治疗3年。

1.3 随访及观察指标 患儿SLIT 期间每3个月回院复诊，因故不能门诊随访者通过电话或微信进行回访。终止治疗后随访3年，每年通过电话或微信回访，总观察期为6年。临床治疗效果参考AR疗效评价标准，每次回访记录患儿的鼻部症状总评分（total nasal symptom score，TNSS）、药物总评分（total medication score，TMS）和症状用药联合评分（combined symptom and medication score，CSMS）。

1.4 疗效判定 对所有AR患儿采用TNSS、TMS及CSMS进行各个随访节点时的主观疗效评价，并以CSMS来最终评估SLIT停止3年后的长期疗效。SLIT长期疗效分为3个等级：（治疗前CSMS-治疗后CSMS）/治疗前CSMS，≤20%认定为无效，21%～50%认定为有效，≥50%认定为显效。总体有效率为有效与显效之和。

1.5 统计学方法 采用IBM SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以例数和百分比（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05表明有统计学差异。采用多因素Logistics回归分析，对SLIT停药3年后疗效的影响因素进行分析。自变量包括性别、起始SLIT年龄、家族过敏史、皮肤点刺试验级别、过敏原总数以及是否合并其他过敏性疾病。因变量为SLIT停药3年后随访终点的疗效。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入115例患者，其中男64例（55.65%）；起始治疗年龄3～11周岁，平均年龄（6.3±2.2）岁。AR患儿中35例（29.8%）直系亲属有家族过敏史，33例（28.6%）合并其他过敏性疾病。

2.2 长期疗效观察 相比基线值（8.37±1.01）分，AR患儿的TNSS评分在治疗第1年（5.83±1.76）分、治疗第2年（4.32±1.28）分、治疗第3年（2.97±1.48）分、停药第1年（2.61±1.22）分、停药第2年（2.63±1.22）分及停药第3年（3.04±1.64）分中均表现出明显下降（P＜0.05）。

相比基线值（2.59±0.59）分，AR患儿的TMS评分在治疗第1年（2.47±0.56）分没有明显改善（P＞0.05），治疗第2年（1.44±0.77）分、治疗第3年（0.81±0.67）分、停药第1年（0.68±0.71）分、停药第2年（0.70±0.73）分及停药第3年（1.12±0.71）分均明显下降（P＜0.05）。

相比基线值（4.68±0.70）分，AR患儿的CSMS评分在治疗第1年（3.94±0.77）分、治疗第2年（2.52±0.90）分、治疗第3年（1.54±0.71）分、停药第1年（1.34±0.88）分、停药第2年（1.36±0.92）分及停药第3年（1.89±0.92）分均明显下降（P＜0.05）。

相比治疗第3年，停药后的3年内TNSS均无明显变化（P＞0.05）。停药第1年和停药第2年的TMS与CSMS相比于治疗第3年无明显变化（P＞0.05），停药第3年的TMS与CSMS相比治疗第3年明显增加（P＜0.05）。见表1。

表1 SLIT治疗3年内和停药3年内的评分比较

2.3 长期疗效分析 以停药3年后的CSMS评分改善率进行判断，停药3年时所有随访患者中显效72例（62.61%），有效28例（24.35%），无效15例（13.04%），总体有效率86.97%。

2.4 舌下免疫治疗长期疗效影响因素分析 对SLIT长期疗效的影响因素进行多因素Logistics回归分析，结果显示SLIT长期疗效与性别、起始SLIT年龄、家族过敏史、尘螨点刺级别、鼻炎严重程度及是否合并其他过敏性疾病无关（P＞0.05），与过敏原总数相关（P＜0.05）。见表2。

表2 SLIT长期疗效多因素Logistic回归分析

3 讨论

舌下免疫治疗（SLIT），是针对过敏性疾病安全、有效的对因疗法，是指将过敏原提取物（一般为滴剂）滴于舌下1～2 min，然后吞咽下去，刺激机体产生对这个过敏原的免疫耐受，达到对因治疗过敏性鼻炎的作用。Cui等[2]的研究显示了2年SLIT对单一致敏和多重致敏儿童AR患者的长期疗效可以持续7年。与多重致敏儿童相比，单一致敏儿童表现出更持久的受益。Chen等[3]研究发现，4～10岁中重度AR患者进行3年的SLIT相比于单纯的药物治疗更加有效，治疗疗效可持续至停药后至少3年，过敏原总数并不影响SLIT的疗效。

本研究结果发现AR患儿经过3年基本疗程的SLIT，从治疗第1年开始至停药3年，TNSS、TMS和CSMS评分相比基线均显著下降，患者均能取得显著的疗效。相比治疗第3年，停药1年和停药2年的TNSS、TMS及CSMS无显著变化，说明停药后2年长期疗效依然能够和治疗第3年保持一致。但相比治疗第3年，停药3年的TMS和CSMS评分明显上升，但TNSS评分没有发生明显改变，依据本研究的疗效评估标准，停药3年疗效相比治疗第3年减弱，但相比治疗前，停药3年依然具有显著的长期疗效。从总体有效率角度而言，停药第3年时总体有效率达到86.97%，有13.04%患者表现为无效。

关于影响AIT长期疗效因素的研究报道相对匮乏。李献清等[4]对接受皮下免疫治疗（SCIT）的AR患者进行为期6年研究发现，SCIT长期疗效的影响因素主要是性别和SCIT前的视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS），并且和治疗前VAS评分呈正相关，而家族史、过敏原总数、是否合并其他过敏原不是影响SCIT长期疗效的因素。本研究中，多因素Logistic回归分析的结果发现SLIT的长期疗效与性别、起始SLIT年龄、家族过敏史、皮肤点刺试验级别、是否合并其他过敏性疾病（P＞0.05）无相关性，与过敏原总数相关（P＜0.05），本研究结果和Chen等[3]的研究结果一致。

AR的发病是遗传和环境相互作用的结果[5]。家族过敏史是遗传相关性因素，但是本研究提示AR的SLIT长期疗效与家族过敏史无关，说明家族过敏史不是影响SLIT的原因。本研究显示年龄及性别并不会对SLIT的长期疗效带来显著的影响，这和大多数临床研究的结果是一致的。此外，本研究也观察到AR的过敏原皮肤点刺试验级别和合并其他过敏性疾病情况并不会影响AR的SLIT长期疗效[6-8]。大多数研究认为皮肤点刺试验级别和过敏性疾病症状严重程度不相关，且SLIT的疗效与皮肤点刺试验级别无关；本研究进一步证实SLIT的长期疗效和皮肤点刺试验级别不相关，这也说明皮肤点刺试验级别不能作为疗效的评估指标，在进行SLIT期间再次进行皮肤点刺试验无必要。此外，尽管大多数AR患者对多种过敏原过敏，但有研究显示SLIT对单一或多重过敏的儿童AR 患者均有效，单一过敏原组和多重过敏原组的疗效在治疗终止2年后无明显差异，不过该研究并没有跟踪单一过敏与多重过敏组在停药后的长期疗效[9-10]。在王洁等研究[11]中，单一尘螨过敏组治疗后的药物总评分改善优于尘螨合并其他过敏原组（P＜0.01）。本研究通过多因素分析也发现过敏原总数是影响AR患儿SLIT长期疗效的因素（回归系数β为-1.223，OR=0.294，P=0.042）。以上数据均说明过敏原种类与长期疗效相关，过敏原种类数目越少，经治疗后长期疗效越好。

本研究是回顾性研究，样本量相对较少，在纳入标准中也仅筛选了完成基本疗程的患者，并且对于过敏原总数因素进行筛选时也仅评估了吸入性过敏原的数量。此外，由于研究对象为学龄期的患儿，在6年随访周期内随访对象（患儿监护人或患儿）会发生变化，导致难以得到精准的回顾，具有一定的局限性。

综上所述，本研究通过回顾性分析，发现尘螨AR患儿进行3年SLIT及停药3年均能够取得良好疗效，通过相关性因素分析发现过敏原种类数目可能会影响SLIT的长期疗效。