雷公藤的药理作用、毒性及减毒策略研究进展

宋晓笛，高 畅，2

（1. 赣南医学院药学院；2. 赣南医学院第一附属医院药学部，江西 赣州 341000）

雷公藤是传统的中药材，始载于《神农本草经》[1］，别名水莽、莽草等。《植物名实图考》毒草卷二十四莽草条记：“莽草，《本经》下品，江西、湖南极多，通呼水莽子，根尤毒，长至尺余。其叶亦毒，南赣呼为大茶叶，与断肠草无异”。《中国植物志》中记载卫矛科雷公藤属植物在我国共有3 种，分别为雷公藤（Tripterygium wilfordiiHook. f.）、东北雷公藤（T.regelliiSprague et Takeda）和昆明山海棠（T.hypoglaucumHutch）[2］。雷公藤味苦性凉，有清热解毒、祛风活血、消肿止痛的作用，在中医方面，雷公藤主要用于治疗风湿免疫病，多用于类风湿性关节炎、腰腿痛、末梢神经炎、麻风、骨髓炎、系统性红斑狼疮的治疗[3］，而对于其他系统疾病则少有报道。近年来对其药理作用及临床应用进行了广泛深入研究，取得了较大进展。临床上常规用药剂型主要包括片剂、丸剂和注射剂，随着现代医学的发展，人们发现雷公藤具有抗肿瘤的功效，所以为了更好地满足临床研究和降低毒副作用的需要，人们把雷公藤活性成分制备成脂质体、纳米粒、微球和胶囊等新的载药体[4-5］。

雷公藤常以根入药，因此对雷公藤化学成分的研究多集中在根部。近年来，随着研究深入，国内外许多学者也开始提取并分离出雷公藤茎和叶中所含的多种化学成分，现共已发现450 多种化学成分，主要为倍半萜类（含倍半萜生物碱）、二萜类、三萜类以及生物碱类等[6］，同时也是雷公藤中具有毒性作用的物质，对消化系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统、骨髓和血液系统等有明显危害。

本文通过对雷公藤主要药理作用、毒性及减毒方法进行了梳理与归纳总结，为雷公藤及其制剂的深入研究提供理论参考，也为临床的安全合理应用提供借鉴。

1 雷公藤的药理作用

雷公藤化学成分繁多，已发现450 余种化学成分，这些化学成分通过调节炎症因子、信号通路等发挥药理作用。现将雷公藤活性较强的化学成分与其常见的药理作用汇总，见表1。

表1 雷公藤的药理作用及其相关活性成分

1.1 抗炎作用雷公藤多苷作为国内最早被研究和使用的抗炎免疫调节剂，包含的许多化合物都具有抗炎作用，这些化合物在抑制炎症反应时，可通过抑制炎症递质和抑制炎症因子表达来减少环氧化酶2（Cyclooxygenase-2， COX-2）表达并增加体内血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase， SOD）含量及总抗氧化能力，从而抑制炎症反应[16］，这些化合物可在炎症反应各阶段发挥作用。ZHAO J X等[17］发现，咪喹莫特诱导的皮肤损伤可通过注射雷公藤多苷改善，通过影响皮肤损伤后的信号传导与转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）的磷酸化，进而影响Th17 细胞增殖。因此雷公藤既能通过抑制炎症细胞因子和炎症趋化因子生成，又能抑制Th17细胞增殖而发挥抗炎作用。

1.2 镇痛作用王健等[18］研究雷公藤内酯对大鼠脊髓背角小胶质细胞内p38丝裂原激活的蛋白激酶（p38 MAPK）磷酸化水平的影响，实验组分别用L5脊神经结扎和坐骨神经分支选择性结扎的方法制作慢性神经病理性痛模型，在大鼠鞘内给予雷公藤内酯，结果显示实验组p38 MAPK 磷酸化水平显著降低，表明雷公藤内酯对大鼠起到一定的镇痛作用。

1.3 免疫抑制作用雷公藤可调节体液免疫与细胞免疫，抑制B 细胞增殖；雷公藤甲素（Triptolide，TPL）对具有自身反应性T 细胞的激活、增殖有抑制作用，并能保持机体免疫耐受能力，达到调节细胞免疫的作用。因雷公藤的二萜类化合物选择性作用于T细胞，可提高已活化T细胞的免疫抑制作用。雷公藤通过降低免疫球蛋白的产生，调节体液免疫进而治疗自身免疫性疾病，在治疗类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、自身免疫疾病等方面疗效显著[19］。近年有研究[20］证实，雷公藤制剂对脏器移植排斥反应具有显著抑制作用，临床应用前景广阔并受到国际医学界关注。

1.4 抗肿瘤作用近年来恶性肿瘤发病率及死亡率整体上呈现不断增长态势，现已仅次于心血管疾病。有研究[21］探讨了雷公藤的抗肿瘤作用，发现雷公藤的许多单体化合物都有抗肿瘤作用，尤其是雷公藤甲素能通过诱导肿瘤细胞凋亡及自噬，阻断肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及转移，逆转肿瘤多药耐药，抑制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的目的。杨锐等[22］通过雷公藤甲素对人脐静脉内皮细胞（Human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）进行体内和体外处理后发现，雷公藤甲素可抑制内皮细胞小管生成，并下调内皮细胞生长因子及皮细胞黏附分子（Platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1/CD31）表达，从而抑制肿瘤新生血管生成。雷公藤中多种活性成分可以通过调节血管促进因子和抑制因子阻断肿瘤发展。此外，雷公藤的提取物对肝癌的治疗作用显著，可通过促进肝癌细胞的凋亡和诱导分化从而发挥抗肝癌疗效[23］。

在众多中草药中，雷公藤的抗癌作用效果显著，深入开展其药理作用及其毒性的研究，在最大限度保证其疗效的同时，能够找到将毒副作用降到最小的方法，相信在不久的将来，雷公藤会成为毒性低、疗效高的抗癌药物。

1.5 肾脏保护作用雷公藤在治疗某些常见肾小球疾病疗效较好，雷公藤中含有二萜类化合物，经证实为新型免疫制剂，其作用类似肾上腺皮质激素，但其作用机理各异且无激素不良反应。雷公藤可通过保护肾小球基底膜电荷屏障的完整性、改善肾小球机械屏障损害，对肾小球基底膜屏障起保护与修复作用[24］。雷公藤能延缓肾小球硬化及间质纤维化的进程，能抑制T 细胞生成、诱导其凋亡、抑制各种细胞因子生成，进而延缓肾间质纤维化及肾小球硬化。

1.6 减轻皮肤黏膜损害张明昊等[14］将大鼠随机分为正常组、模型组及雷公藤多苷低、中、高剂量组以探讨雷公藤多苷在湿疹大鼠皮损中的作用，其中低、中、高剂量组分别将4.5、9、18 mg·kg-1的雷公藤多苷对大鼠进行灌胃，模型组较正常组可明显观察到背部皮肤出现湿疹，雷公藤多苷中、高剂量组皮损组织中p38 MAPK、p-p38 MAPK 蛋白水平降低（P均＜0.05），明显减轻背部皮肤发生湿疹的病变范围，认为雷公藤多苷能较好地防治湿疹大鼠皮损且机制可 能 与 抑 制H1R/TRPV1、PAR-2/TRPV1 和p38 MAPK通路有关。雷公藤可应用于皮肤疾病治疗，如银屑病、结缔组织病、红斑性皮肤病、皮肤血管炎等。

1.7 保护关节软骨的作用雷公藤对关节软骨的保护作用与抗炎免疫抑制作用密切相关。骨保护作用与抑制滑膜细胞增生有关，陈晓昱[25］研究发现雷公藤甲素能抑制大鼠膝骨关节炎滑膜c-Jun 和MMP-9的表达，减少外周血前列腺素E2和IL-8的含量，抑制炎症反应并具有治疗骨关节炎的功效。提示雷公藤多苷对膝骨关节炎作用机理为抑制炎症因子生成，保护关节。

1.8 抗病毒作用雷公藤提取分离所得的化合物中，部分三萜类、二萜类以及倍半萜生物碱类都具有抗病毒活性，其中雷公藤甲素、雷公藤红素等具有抗HIV-1 病毒活性。在20 世纪90 年代就有关于雷公藤根抗病毒的报道，雷公藤多苷在抗艾滋病毒复制方面有某种活力，后又有研究发现雷公藤对人类疱疹病毒4 型（EBV）、单纯疱疹Ⅰ型、乙肝病毒、马立克氏病毒、流感A型病毒等均有抑制作用，作用机制可能是抑制病毒蛋白合成、病毒基因转录和病毒核酸合成[26］。

2 雷公藤的毒副作用

2.1 消化系统损害雷公藤多苷在消化系统中最常见的不良反应有：恶心、腹胀、腹痛乃至消化道出血等，但通常症状轻微可以忍受。丁虹等[27］给予实验组小鼠雷公藤甲素，胃底部有显著的充血和肠道内无规则散在的溃疡，认为雷公藤甲素对胃肠道具有刺激性。

2.2 肝损害雷公藤会对肝脏产生严重的损害，可造成肝细胞实质性损伤与坏死，临床多表现为恶心、无力、疲惫等。目前已有研究[28］提出，雷公藤制剂肝毒性发生机理可能与雷公藤引起肝脏代谢途径基因异常表达进而对脂质代谢分子通路产生影响相关。YAO J 等[29］研究发现，雷公藤甲素通过线粒体途径介导人正常肝细胞（L-02 细胞）凋亡，产生肝毒性。

2.3 免疫系统损害唐利宇等[30］通过雷公藤及其有关制剂对大鼠急性中毒研究发现，雷公藤甲素对大鼠多种淋巴细胞都具有抑制作用，能引起淋巴器官萎缩、淋巴组织损伤和淋巴细胞坏死等，雷公藤制剂有明显免疫抑制效果。

2.4 血液系统损害血液系统受损以红细胞、白细胞及血小板下降为主，通常停药后可恢复。胡仁智等[31］研究发现，雷公藤甲素可促进自噬体降解进而激活凋亡信号通路，诱导急性髓性白血病细胞凋亡。雷公藤甲素对造血干细胞有明显的细胞毒作用，能使更新较快的组织和细胞减少。

2.5 肾脏损害高剂量雷公藤多苷可引起肾衰竭，用药后出现血尿、蛋白尿、少尿和浮肿，严重时可引起急性间质性肾炎和急性肾功能不全，甚至衰竭。杨帆等[32］将大鼠分为对照组与雷公藤甲素低（1 mg·kg-1）、高（2 mg·kg-1）剂量组，研究雷公藤甲素对大鼠肾脏的影响，结果表明，随着大鼠体内注射的雷公藤甲素含量升高，SOD 的活性明显降低，肾小管上皮细胞出现凋亡。表明雷公藤甲素可明显抑制大鼠肾组织内抗氧化酶SOD 活性，对肾功能造成损伤。

2.6 神经系统损害在使用雷公藤制剂中，雷公藤甲素不良反应为白细胞减少，口服雷公藤吸收后会触发神经细胞变性而损害中枢神经系统，具体表现为眩晕、困倦和感到疲惫[33］。

2.7 心脏损害服用雷公藤制剂的临床表现主要有胸闷、房室传导阻滞和心动过缓，严重时可发生心源性休克甚至危及生命。李洪等[34］研究发现，雷公藤多苷能引起心肌急性损伤，造成心肌传导障碍而发生心动过缓。

2.8 生殖系统损害女性服用雷公藤制剂的不良反应为月经减少、闭经，甚至出现绝经综合征；对男性来说，雷公藤制剂的不良反应主要是精子数量及质量下降，引起不育症[35］，这种作用是可逆的，停药后能恢复正常。JIE L 等[36］研究发现，雷公藤多苷诱导的细胞凋亡可对小鼠的生育功能造成损伤，雷公藤甲素有减少雌、孕激素合成及生殖功能减退等作用。

3 雷公藤的减毒策略

3.1 中药配伍减毒中药配伍就是将2 种或2 种以上的药物结合起来使用，以互相搭配的方式达到消除或缓解毒性的效果[37-38］。周聪等[39］观察了雷公藤复方在缓解雷公藤肝脏毒性方面的差异，大鼠被随机分成空白组、雷公藤组（9.0 g·kg-1）和复方全方组（13.3 g·kg-1），并进行了不同配伍。其中复方全方组大鼠肝功能指标趋于正常，其他不同配伍均能对雷公藤所致的肝损伤有不同程度的改善作用。提示雷公藤可通过配伍不同功效的药物缓解其肝毒性，尤其是复方全方疗效显著。

选用中药配伍减毒方法时应注意根据不同毒副作用选用适当的中药配伍以达到减毒效果最大化。如雷公藤肝损伤毒性，应配伍保肝中药减毒；消化道毒性，则应配伍理气和胃类中药减毒；但生殖毒性，应注意因性别而异，男子应配伍提高精子能力和补肾壮阳类中药减毒；女子则应配伍调整月经紊乱及保护卵巢功能类中药减毒等[40］。

3.2 与西药联合应用减毒在雷公藤常见的药理作用中，对类风湿性关节炎具有良好疗效，但会产生很多不良反应，一些学者[41］采用氨甲蝶呤和雷公藤多苷联合用药对类风湿性关节炎进行治疗，把类风湿性关节炎患者分成对照组和观察组，结果表明，采用雷公藤多苷和氨甲蝶呤对患者进行治疗比对照组疗效好，不良反应出现率显著低于对照组。为了降低某些中草药的毒性，越来越多的研究人员利用中西医结合治疗的优势，采用中西药配伍以发挥药物的最佳疗效。雷公藤常见的中药配伍与联合西药用药见表2。

3.3 结构修饰减毒雷公藤甲素作为雷公藤发挥作用的主要化学成分，同时也是主要毒性成分[50］，通过化学结构修饰可使雷公藤甲素毒性减弱，并增强其稳定性和治疗效果。FU J M 等[51］通过使用DSS诱导的急性或慢性结肠炎小鼠来评估ZT01 治疗的疗效，并培养T 细胞以通过流式细胞术分析Th1 和Th17 细胞的分化。此外，还测量了肠上皮屏障功能、巨噬细胞极化、JAK-STAT 信号通路的激活以及细胞因子和转录因子的表达，发现ZT01可能通过调节JAK-STAT 信号通路，抑制T 细胞向炎症表性分化，从而减轻黏膜损伤和炎症细胞浸润，有效减轻炎症反应。近年来更多国内外学者对雷公藤甲素进行结构改造以得到新的治疗效果，更清晰地认识了雷公藤甲素各官能团对其生物活性及作用效果的影响。

3.4 剂型及给药方式改变减毒雷公藤作为传统中药材，起初最常使用的剂型为汤剂，但随着技术的发展，纳米技术的出现为提高雷公藤制剂的口服利用度、治疗效果和组织靶向能力提供了解决方案，包括脂质体、雷公藤内酯醇-β-环糊精包合物、纳米药物载体、靶向制剂等[52］。

3.5 生物发酵减毒在对雷公藤的减毒研究中，一些学者就双向性固体发酵技术进行了研究，并将其用于雷公藤减毒增效中，雷公藤药材在真菌的发酵作用下，其化学成分的构成发生改变、毒性亦减弱，而免疫抑制作用得以维持[53］。

3.6 定期检测与预防雷公藤毒性大且多，在临床应用中要根据不同患者的用药依从性把握不同个体的临床特点，定期对患者进行用药检测，此方法可作为一种检测手段预防毒副反应的发生。如在服用雷公藤或联合免疫抑制剂期间，为预防肾功能损害，首先要询问患者是否服用过其他致肾毒性的药物以及是否患有肾炎、肾功能不全等疾病，在给药过程中注意患者的血肌酐、尿蛋白、炎症因子水平及不良反应等[54］，并以此来指导临床上是否给患者应用雷公藤及适宜的给药量。

4 总结与展望

雷公藤在治疗类风湿、免疫疾病、肾病、肿瘤等方面拥有很广泛的药理作用，具有非常高的开发价值，但在消化道、肝脏、肾脏、心脏、生殖系统、免疫系统、神经系统等多个系统中都存在着不容忽视的毒副作用。合理的配伍减毒可以显著提高雷公藤制剂在临床应用中的安全性，但并不能完全控制或消除雷公藤的毒性，在临床用药方面仍要注意进行定期检测与预防，必须从多个方面对患者病理状态和雷公藤剂量进行评估，以保证患者用药安全。尽可能地完善减毒机制，如新型药物制剂的研发，利用现代生物制药技术，分离提纯药效强、毒副反应小的化学组分等，促进其合理开发和临床应用。

尽管人们寻找了多种雷公藤减毒方法，并且取得了一定的进展，但雷公藤作为一种毒性较强的中草药仍然需加强对雷公藤制剂的减毒研究，同时也可以为其他中草药的开发利用提供借鉴经验，未来将会有更多具有良好生物活性且毒副作用较小的药物被研发出来，从而使我国传统中医药得到更好发展。