知柏地黄方加减治疗围绝经期综合征疗效的Meta 分析

曲 雪，刘扬扬

（1 长春中医药大学；2 长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130000）

围绝经期综合征（perimenopausal syndrome，MPS）又名更年期综合征、绝经期综合征等，临床主要表现为潮热、烦躁易怒、失眠多梦、月经紊乱及生殖泌尿系统改变等症状[1-2]。朱小明等[3]指出女性进入围绝经期阶段后，体内激素水平内分泌变化显著，可出现部分激素分泌增加，但作用效应减弱，靶器官对激素作用的反应性降低，如卵巢功能退化导致其对激素刺激的敏感性下降，从而排卵周期发生变化，未发生排卵的周期明显增多；且由于机体器官的老化，更年期妇女开始逐渐出现身体整体机能的一系列症状。吴迪等[4]在潍坊市选取250 名处于围绝经期的妇女，以Kupperman 评分量表作为评估标准，调查结果发现围绝经期综合征的发生率达到56.0%，说明有一半以上女性的生活质量由于MPS 的影响而发生改变。顾明芳等[5]通过横断面研究方法将106 例MPS 患者的调查问卷进行了分析统计，结果显示围绝经期症状是影响围绝经期女性睡眠质量的一项重要危险因素。因此，加强对围绝经期妇女身心健康的重视及管理具有重大的意义。围绝经期是女性必须经历的绝经前后过渡阶段，但不同个体围绝经期综合征的症状表现程度不同，若表现显著可以对女性生活质量造成严重影响，因此只有正确认识此阶段，及时、有效的进行人为干预，降低其对生活质量的影响，才能使女性平稳渡过此阶段。通过分析近年关于中医药治疗MPS 的国内外研究可发现，中医药在改善MPS 的症状等方面具有显著优势[6]。本研究旨在分析以中医经典名方“知柏地黄汤”为主要治疗药物，采用汤剂或丸剂等剂型治疗MPS 的临床疗效，为了更好评估知柏地黄方的临床疗效，现对其治疗MPS 的临床效果进行系统评价，以期在知柏地黄方治疗MPS方面提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed 等中英文数据库，同时进行人工辅助检索。知网、万方等中文数据库以“知柏地黄方”“围绝经期综合征”为关键词，PubMed 数据库中以“Zhibaidihuang”“climacteric syndrome”为关键词进行检索，排除动物实验、细胞试验等。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 依据Cochrane 协作网工作手册标准，计算机检索和人工检索相结合，以寻求全面、广泛的文献搜集。计算机检索采取主题词、自由词组合的方式，中文检索词包括：知柏地黄汤、知柏地黄丸、知柏地黄汤加减、知柏地黄丸加减、知柏地黄方加减、知柏地黄口服液、更年期、绝经期、围绝经期、更年期综合征、绝经综合征、围绝经期综合征、绝经前期、绝经后期；英文检索词包括：ZhiBai DiHuangTang，Menopause 等。检索时间:收录起始年至 2021 年12 月。知柏地黄汤包括散剂、汤剂、丸剂、口服液等及其加减方剂治疗MPS 的随机对照试验及相关文献均在检索范围内。

1.2.2 文献纳入标准 根据Cochrane 协作网工作手册制定纳入标准如下：（1）研究类型：采用“随机方法”或“随机对照表法”或“随机数字表法”或标明为“随机分组”等为随机对照设计的临床试验，盲法不作具体要求。（2）研究对象：由研究内中医或西医诊断标准确诊为MPS 的患者，或其为临床中已确诊为MPS 的患者。（3）干预措施：实验组或观察组需单独使用知柏地黄方（包括知柏地黄汤及其加减或知柏地黄丸及加减或其他剂型加减），不联合对照组用药；对照组采用空白或安慰剂或其他方剂或西药或常规治疗；（4）试验结果公正权威。

1.2.3 文献排除标准 重复及无法获得全文的研究；非随机对照研究如名家个案、经验报道、综述、动物试验等；只针对围绝经期中某一单一症状的疗效评价，非整体评价；无对照试验的研究；根据同一临床试验结果撰写的文章；实验组或观察组除外知柏地黄方加减药物外联用其他治疗药物；未明确标明分组采用随机分组；因手术等非自然原因致患者处于围绝经期状态的患者。

1.3 质量评价标准 文献评分根据改良版Jadad 量表进行，以区分低质量和高质量，其中1 ≤低质量≤3 分，4 ≤高质量≤7，评分标准：随机序列的产生不恰当0 分、不清楚1 分、恰当2 分；随机化隐藏不恰当0 分、不清楚1 分、恰当2 分；盲法不恰当0 分、不清楚1 分、恰当2 分；脱落与退出未描述数目及理由0 分、描述数目及理由1 分。

1.4 统计学处理 应用Review Manager5.3 软件对研究数据系统分析，临床疗效有效率采用比值比（OR），kupperman 症状评分及激素水平变化采用均数差（MD）。异质性检验结果I2 和P值的大小决定效应模型的选择：I2＞50%，P＜0.1，具有异质性，采用随机效应模型（RE）；I2 ≦50%，P＞0.1，不具有异质性，采用固定效应模型（FE）。研究结果用森林图展现，P＜0.05 为差异具有统计学意义，试验偏倚性用漏斗图表达，图型左右两侧呈不对称为具有发表偏倚，Meta 分析结果的稳定性由敏感性分析评价，多次检验结果均与总合并值无显著差异，可表明研究结果稳定性较好。

2 结果

2.1 纳入研究文献的一般情况即方法学质量评价两名研究人员单独进行文献筛选、资料提取及偏倚风险评估和质量评估等，若过程中意见出现分歧，由第3 名研究人员或指导老师协助判断。根据检索策略，检索到270 篇文献；将其导入文献管理软件Endnote，应用软件以及手动剔除重复文献，共计122篇；再按照纳入与排除标准，通过阅读文章题目、摘要等方式，剔除与知柏地黄汤治疗围绝经期综合征主题无明显相关的文章135 篇；最后阅读全文，剔除1 篇无法获取全文的文献，共获得12 篇文献。

将所获资料进行内容提取，包括第一作者、发表年份、人群分布特征、病程分布特征、患者例数、试验组与对照组用药方法、用药疗程等。12 篇文献中共计1186 例受试患者，其中试验组597 例，对照组589 例。纳入试验中采用知柏地黄汤或知柏地黄汤加减药物的有8 篇，采用知柏地黄丸或知柏地黄丸加减（包括知柏地黄丸免煎颗粒）的药物有5 篇，其中包括有1 篇文章中先采用知柏地黄汤剂治疗2～3 周，再改用知柏地黄丸治疗，对照组采用西药、安慰剂、坤泰胶囊或更年康片等治疗。研究均采用随机分配方法，其中两项为随机数字表法，1 项试验采用盲法。由Jadad 评分量表评分得出由Jadad 评分量表评分得出，12 项研究中有1 篇为4 分属高质量文章，其余11篇均为低质量文章，分别为2篇3分，8篇2分，1 篇1 分。其中作者为齐兴盛[15]得分为1 分；韩立新[7]、丁乙[8]、刘迎萍[9]、刘瑞娣[11]、陆月琴[12]、汪冬梅[13]、胡燕燕[16]、何林艳[17]得分均为2 分；唐逍[10]、古春颖[18]得分为3分；范萌[14]得分为4分。

2.2 偏倚风险评估 采用Review Manager5.3 软件对文章进行风险偏倚评估，整体角度看，盲法的偏倚风险最高，因此文章多数未应用盲法。随机分组也具有较大的偏倚风险，可能存在非随机分组的情况，同时在数据损耗和结果报告方面有一定几率存在主观意向性，不排除以研究有效性而人为对数据进行的某些影响。偏倚结果见图1、图2。

图1 文章偏倚风险总体评估图

图2 文章偏倚风险单项评估图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 总体有效率分析

2.3.1.1 有效率森林图分析 对12 篇[7-18]研究内两组治疗围绝经期综合征的有效率采用森林图（图3）进行分析，无统计学异质性（P=0.20，I2=25%），采用固定效应模型。结果：差异具有统计学意义[OR= 7.12, 95%CI（4.68,10.81），Z=9.20（P＜0.00001）]，表明试验组的知柏地黄方治疗MPS 有效率高于对照组的西药、安慰剂、坤泰胶囊或更年康片等治疗方法。

图3 围绝经期综合征有效率森林图

2.3.1.2 有效率漏斗图分析 12 篇[7-18]研究偏倚分析结果散落分布在漏斗图的两侧（图4），但左右略欠对称，表明分析的12 篇文献中部分文章在发表过程中可能存在偏倚，研究数据的真实性需进一步考究，进而影响了本篇Meta 分析的结果，同样也可能出现发表偏倚。

图4 发表偏倚漏斗图

2.3.2 kupperman 症状评分分析 有4 项研究[10][13-15]使用了kupperman 症状评分， 对此4 项进行meta 分析，治疗前两组间不存在异质性（P=0.98,I2=0%），采用固定效应模型，结果治疗前试验组和对照组kupperman 症状评分无差异[MD=0.49，95%CI（-1.18，2.16），P=0.57]（ 图5a）。治疗后两组间存在较大异质性验（P＜0.00001，I2=94%），采用随机效用模型，结果知柏地黄方在结果知柏地黄方在降低kupperman 症状评分方面无明显优势[MD=-3.71，95%CI（-7.85，0.42），P=0.08]（图5b）。

图5 a 治疗前kupperman 症状评分漏斗图

2.3.3 激素水平改善情况分析

2.3.3.1 雌二醇E2 共8 项研究[8，10，12-14，16-18]对E2 水平进行了测定，治疗前两组间同质性较好（P=1.00，I2=0%），进行固定效应模型分析，结果治疗前两组E2 水平无显著性差异[MD=0.01，95%CI（-0.00，0.02），P=0.18]（ 图6a）。 治疗后两组间异质性检验显示两组存在较大异质性（P＜0.00001，I2=99%），采用随机效应模型进行分析，结果知柏地黄方在改善E2 水平方面优于对照组[MD=0.29，95%CI（0.03，0.54），P=0.03＜0.05]（图6b）。

图6a 治疗前E2 水平森林图

2.3.3.2 促卵泡激素FSH 共8 项研究[8，10，12-14，16-18]对FSH 水平进行了测定，治疗前两组间同质性较好（P=0.99，I2=0%），进行固定效应模型分析，结果治疗前两组FSH 水平无显著性差异[MD=1.55，95%CI（-1.43，4.52），P=0.31]（ 图7a）。治疗后两组间存在较大异质性（P＜0.00001，I2=99%），采用随机效应模型，结果知柏地黄方在改善FSH 水平方面无明显优势[MD=-5.20，95%CI（-18.47，8.08），P=0.44＞0.05]，（ 图7b）。

图7a 治疗前FSH 水平森林图

2.3.3.3 促黄体生成素LH 共5 项研究[13-14，16-18]对LH 水平进行了测定，治疗前两组间同质性较好（P=1.00，I2=0%），进行固定效应模型分析，结果治疗前两组LH 水平无显著性差异[MD=0.45，95%CI（-2.02，2.91），P=0.72]，（图8a）。治疗后两组间存在较大异质性（P＜0.00001，I2=99%），采用随机效应模型，结果知柏地黄方在改善LH 水平方面无明显优势[MD=-3.94，95%CI（-14.29，6.40），P=0.45＞0.05]（图8b）。

图8a 治疗前LH 水平森林图

2.3.4 知柏地黄方剂型对临床疗效影响的亚组分析近年来中药不断发展创新，剂型也不再拘泥于传统的汤剂和丸剂，增加了满足患者对药品质量、携带便捷等需求的中药颗粒、中药小包装等，但患者对相同药物成分不同剂型之间的疗效或存有顾虑，本次研究中采用了汤剂与丸剂两种剂型，根据用药剂型不同将研究进行分类，以探求不同剂型对治疗效果的影响。

由于1 项研究[13]试验组先后使用了知柏地黄汤剂以及丸剂进行治疗，因此不纳入本次药物剂型meta 分析。将其余7 项[8-9，11，14，16-18]使用知柏地黄汤与4 项[7，10，12，15]使用知柏地黄丸的研究纳入亚组分析，以寻求药物剂型对临床疗效的影响，如图9 所示。依据异质性检验结果（P=0.52，I2=0%），采用固定效应模型，结果知柏地黄方的剂型对临床疗效无明显影响[OR=8.31，95%CI（5.31,13.01），Z=9.26（P=0.21）]。

图9 知柏地黄方剂型亚组分析森林图

2.4 敏感性分析 通过采取剔除一篇或几篇研究后，再次进行合并分析，结果均与总合并值无显著差异，证明本研究结果稳定性较好。

3 讨论

MPS 主要是妇女在围绝经期阶段经历的一系列机体整体症状的改变，不是指单一方面某一局部的不适。女性进入围绝经期的典型表现为月经失调、潮热和盗汗，除此之外，生殖泌尿系统器官萎缩、低骨量改变和骨质疏松等也作为伴随症状出现[19]。王磊等[20]通过研究发现围绝经期女性同健康育龄期女性相比，E2 水平降低，FSH和LH 升高。邓飞[21]发现研究组内围绝经期女性E2、FSH 水平高于对照组非围绝经期女性，并不是所有激素均降低。虽然两人研究结果不一致，但围绝经期女性体内激素发生变化是毋庸置疑的，因此对于围绝经期女性体内激素的调整是一项重要的治疗指标。现阶段西医临床中多采用激素替代疗法进行治疗，通过补充外源激素的方式使体内激素达到理想水平，如雌孕激素序贯疗法等，但存在治疗周期长、患者对激素药物依从性差等弊端。

MPS 在中医里归属于“绝经前后诸症”“脏躁”等，女子七七肾气虚、任脉虚、精血亏虚，天癸竭，过亚群等[22]认为其病因病机主要有肾虚、心肝脾脏腑功能紊乱、冲任虚衰、气滞血瘀痰浊痹阻四项；彭钦等[23]总结各名家教授辨证施治特点可得出其基本病机不离肾虚。通过范振宇等[24]研究论述可发现临床辨证分型主要以肾阴虚证、肾阳虚证、肝肾阴虚证、肾阴阳两虚证、心肾不交证居多，治疗时可根据辨证分型选方用药，还可应用针灸治疗，以及中药辅助心理治疗等，与应用激素药物比较具有副作用小，患者信任度高、依从性好等优势。崔淑兰等[25]统计分析治疗MPS 用药总体以补虚药、清热药、温里药居多，中药出现频率以熟地黄、山茱萸、白芍为前3 名。

知柏地黄汤出自《医宗金鉴》五十三卷，别名“滋阴八味煎”，主要功用为养阴清热、疏通尿道，主要治疗下焦湿热，阴虚火旺等证。本方由知母、黄柏、山茱萸、熟地黄、山药、牡丹皮、茯苓、怀牛膝此8 味药物组成，在治疗MPS 时主要用于治疗肾阴虚型，并随症加减，有汤剂、丸剂等不同剂型。本研究知柏地黄方属经方六味地黄丸加减系列，重在滋补肾阴，以清虚热，达到理想的治疗效果。通过本次Meta 分析，充分证实了知柏地黄方在治疗MPS 方面的临床疗效，知柏地黄方在改善MPS 患者肾阴虚型临床症状方面具有显著优势，临床中针对符合肾阴虚型的MPS 患者可给予知柏地黄方进行随证加减治疗，但对于改善激素水平的效果尚需进一步研究加以验证。

本次Meta 分析研究中所有试验均将有效率作为主要结局指标，少数研究增加了kupperman 症状评分和相关激素水平的测定，本研究是探究经典方剂知柏地黄方对MPS 临床疗效的影响，因此选用临床有效率进行主要分析，Kupperman 症状评分近年来作为一项症状评价指标广受应用，因此将应用此评分的研究做附加分析。12 个[7-18]随机临床对照试验中共计1186 例患者，在随机分组的过程中，只有两个试验[14，18]中明确指出采用了随机数字表的方式，两个试验[10，15]按照患者就诊先后顺序方式进行分组。研究的试验组采用知柏地黄汤或知柏地黄丸加减药物治疗，对照组采用西药、安慰剂、坤泰胶囊或更年康片等治疗，进行临床疗效比较。根据异质性检验结果选取相应模型进行分析，得到结果为试验组的有效率优于对照组，知柏地黄方在改善E2 水平方面优于对照组，对FSH、LH 水平改善无明显优势，在降低Kupperman 症状评分方面无明显优势，同时通过亚组分析认为应用知柏地黄汤剂或知柏地黄丸剂对临床疗效无明显影响。

本篇Meta 分析的局限性：（1）12 篇文献中高质量文章只有1 篇，其余均为低质量文献，只有1 篇文献中采用了双盲，其余均不详，且随机方法多数不详，少数使用了随机数字表、单双数法，不确定其余研究分配方法是否公正，可能存在文献的发表偏倚。（2）单个研究样本量较小，影响结果的广泛接受性。

随着科学技术的发展，人们对生活质量的要求日益增高，越来越多的女性在出现MPS 困扰后倾向于寻求医生以得到药物等方面的治疗，以期望平稳渡过此阶段。祖国传统医学正在不断发展创新，人们对传统中医药文化越来越重视，从本文整理知柏地黄汤的相关文献过程中不难看出，虽然关于知柏地黄汤治疗围绝经期综合征的文献较多，但多为名家经验治疗、名医医案讨论或者是小样本的研究，我们期待更多高质量的中医药临床随机对照试验，为临床医生带来可靠的用药指导，为患者带来更高、更好的生活质量。