积极优化慢性阻塞性肺疾病管理降低心肺事件风险

陈海杰 陈亚红

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD; 简称“慢阻肺”)是全球的主要疾病负担之一,流行病学研究估计,我国40岁以上人群中,慢阻肺患病率约为13.6%,罹患慢阻肺引起的直接费用占患者年收入的22.98%,间接费用占4.72%[1-2]。慢阻肺通常以持续不可逆的气流受限及呼吸系统症状为主要表现,但近年来学界逐渐意识到慢阻肺是全身炎症性疾病,肺外并发症是慢阻肺不可忽视的疾病表现。肺-心之间存在复杂的相互交联,以心力衰竭、心律失常、心肌梗死等一系列疾病为代表的心血管并发症是慢阻肺最常见的肺外并发症,并发心血管疾病的慢阻肺患者遭遇更频繁的急性加重、面临更高的死亡风险和经济负担[3-4]。积极优化合并心血管疾病的慢阻肺患者的治疗策略,降低心肺不良事件的发生风险,是提高患者生活质量、降低疾病负担的重要措施。

一、慢阻肺合并心血管疾病的现状

心血管疾病与慢阻肺共有衰老和吸烟等危险因素,又共同植根于全身性炎症的土壤中,心血管疾病在慢阻肺患者人群中十分普遍。荟萃分析显示,慢阻肺患者心血管疾病的发病风险约为同龄非慢阻肺患者的2.5倍[5],在确诊为慢阻肺两年后,慢阻肺患者心血管合并症的患病率高达81.8%[6]。合并心血管疾病极大增加了慢阻肺患者的负担,慢阻肺患者中,因心血管疾病而造成的住院治疗和死亡,超过了由慢阻肺本身所造成的[7]。除造成额外的心血管不良事件外,心血管疾病还使慢阻肺患者的肺部状况恶化,肺功能更快速下降,年均慢阻肺相关支出增加80%[8]。

慢阻肺也会加重心血管疾病患者心血管不良事件的风险,慢阻肺患者的第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second, FEV1)每降低10%,心血管死亡风险就升高28%[9]。而在慢阻肺急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)发生后,这一效应更加明显。AECOPD发作后30 d内,患者将面临心肺事件的双重威胁,合并心血管疾病者发生心肌梗死、中风和心血管死亡等主要心血管不良事件的风险可达到发作前的9.9倍。

二、慢阻肺与心血管疾病的关联机制

慢阻肺与心血管疾病共病率高的一个重要原因是二者共有衰老和吸烟等危险因素。吸烟导致慢性的全身性炎症反应和氧化抗氧化机制失衡;衰老条件下细胞端粒缩短、内皮细胞衰老和细胞增殖减少,这些疾病生理变化在肺部造成肺实质破坏和气道重塑,在血管造成内皮细胞损伤和动脉粥样硬化斑块形成,是个体罹患慢阻肺以及心血管疾病的重要生理基础[10-11]。但随着对两种疾病研究的不断深入,越来越多的证据提示二者在共同危险因素外存在错综复杂的关联,在众多关联机制中,炎症外溢、过度充气和低氧血症被认为是慢阻肺驱动心肺风险的潜在核心机制。

肺部以中性粒细胞为主的炎症是慢阻肺患者最典型的炎症表现,但慢阻肺患者的炎症并不局限于肺部。荟萃分析表明,慢阻肺患者的循环炎症标记物,如C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和纤维蛋白原等,显著高于相同吸烟状况的健康对照组[12],提示慢阻肺患者全身炎症水平亦有所升高,这一现象也被形象地称为肺部炎症溢出(spill-over)[13]。不同炎症介质在疾病演进中扮演不同的角色, 如CRP可通过直接沉积在血管壁上或与其他炎症介质相互作用而催生泡沫细胞,参与动脉粥样硬化形成过程,纤维蛋白原则可以与血小板表面的糖蛋白受体结合而促进血小板凝集,提高血小板的反应性和凝血活性[14-15]。总之,在慢阻肺患者的系统性炎症背景下,血管平衡向炎症发生、血管收缩和血栓形成的方向移动,机体出现形成心血管疾病的倾向。

慢阻肺患者由于慢性气流受限和肺实质破坏和回弹力减弱,过多的气体滞留在肺内,常出现肺过度充气现象[16]。研究显示,肺过度充气不仅加重患者的呼吸困难和活动受限,还使患者的心脏受累,每博输出量、心输出量降低,心肺状况进一步恶化,全因死亡率升高[17-18]。肺过度充气的直接后果一是增大的肺直接压迫心脏,左右两心腔舒张末期容积减少,前负荷降低而心输出量减少[19],二是胸腔内压升高,回心血量减少,右心室充盈受限,进一步累及左心室,引起左室输出量的降低[20]。过度充盈的肺组织还压迫肺毛细血管床,导致通气灌注不匹配加剧,缺氧状况恶化而继发一系列缺氧应答反应[16]。肺过度通气改变了心肺血流动力学、加重机体缺氧,引起心功能代偿的同时也增加心功能不全的风险,使得慢阻肺患者合并心力衰竭的倾向大大增加。

低氧血症是慢阻肺常见的病理生理改变,主要由肺过度充气,肺泡气氧分压下降和肺泡组织破坏,通气/血流比失调所致。在疾病早期,低氧血症常于体力活动或者慢阻肺急性加重时出现,随着病情进展,低氧血症可在静息时持续存在。低氧水平上调了体内缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α)水平而引起一系列下游反应[21],一方面使肺血管收缩,导致肺动脉高压和右心室肥厚,进而出现右心功能失代偿,同时通过左右心室间的相互作用影响左心功能;另一方面,低氧血症可增强系统性炎症和氧化应激反应,包括上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和CRP等的表达,促进动脉粥样硬化和血管病变[22]。低氧血症还与慢阻肺患者心脏电生理改变相关,增加室性心律失常和心源性猝死的风险[23]。

如上所述,慢性炎症、缺氧状况下慢阻肺患者的血管功能恶化、心脏负担增加、心脏功能逐渐减退。在此基础上,AECOPD期间,血管斑块破裂、血小板激活风险大大提高,AECOPD成为急性心血管事件的触发因素[24-25]。

三、慢阻肺患者合并心血管疾病的诊治与管理

(一)心血管合并症的诊断

全球慢阻肺防治创议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指出心血管疾病是慢阻肺常见且重要的并发症,对慢阻肺患者心血管疾病的积极评估与管理是慢阻肺患者的全方位管理所不可或缺的一部分[26]。包含慢阻肺与心血管两个维度的全面的临床评估以及心电图、超声心动图等辅助检查的恰当使用依然是心血管疾病诊断的最有效工具。除此以外,有学者开发针对慢阻肺人群的心血管疾病筛查算法[27],常规的心血管疾病生物标志物也适用于慢阻肺人群[28]。但目前尚缺乏基于循证医学证据的慢阻肺人群合并症筛查指南,对无症状患者或心脏症状为呼吸道症状所掩盖患者,普遍存在合并症评估不足问题。需要补充相关循证医学证据及相应指南,以期在慢阻肺患者的心血管合并症诊断上有迹可循。

(二)慢阻肺合并心血管疾病的药物管理

目前尚无证据表明,慢阻肺与心血管疾病并存时,慢阻肺的治疗方案或慢阻肺的治疗将较常规治疗应有所不同。GOLD认为,整体而言,在共病患者中,慢阻肺与心血管疾病的诊治,不应相互影响,均应按照原有规范进行。但应注意个别患者对支气管舒张剂和茶碱类药物敏感,应用这类药物存在诱发房颤等心律失常的风险,对于心血管疾病共病患者,应密切监测用药反应[26]。此外,由于心肺之间存在错综复杂的相互作用,以及部分药物在呼吸系统与心血管系统间存在相反的效应,由此衍生出了数个倍受关注的问题[29]。

合并心血管疾病的慢阻肺患者,能否从三联治疗中有额外获益,是慢阻肺管理的一大热点。研究已经证明长效β2受体激动剂(long-acting β2-agonist, LABA)/长效抗胆碱能(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)双支扩二联治疗较LABA/吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)二联治疗更好地改善慢阻肺患者肺功能及减少急性加重[30],并且可以改善肺过度充气所引起的左心功能受损,使心功能受损患者获益[31]。基于随机对照试验的荟萃分析显示,相较于LABA/LAMA二联治疗,ICS/LABA/LAMA三联治疗可以显著延缓慢阻肺患者肺功能下降,减少中重度急性加重的发生[32],三联治疗的优势逐渐得到认可。目前,我国专家共识建议在考虑急性加重风险、外周血嗜酸性粒细胞计数后,可考虑为稳定期慢阻肺患者联用ICS治疗,但并未推荐合并心血管疾病作为三联治疗适应证[33]。慢阻肺患者高水平的系统性炎症与其合并心血管疾病相关,而ICS治疗可降低系统性炎症水平,故合并心血管病的患者也被认为是三联治疗潜在的获益人群。荟萃分析显示了ICS治疗合并有心血管疾病的慢阻肺患者并不造成额外的心血管风险[34]。多项研究报道了接受三联治疗的慢阻肺患者较接受二联治疗患者全因死亡率降低,且心血管相关死亡率下降较呼吸相关死亡率下降更为明显,提示降低的心血管风险是慢阻肺患者接受三联治疗获益的重要来源[35-36]。三联治疗遏制心肺之间恶性炎症交联,应用于合并心血管病的慢阻肺患者可有双重获益,期待高质量临床研究进一步探索三联治疗应用于该部分患者的安全性与有效性。

慢阻肺合并心衰患者中,既往存在对β受体阻滞剂应用的顾虑。在心衰、心肌梗死后患者中,应用β受体阻滞剂阻断儿茶酚胺对心脏β1受体的激活可以减慢心率、降低心收缩力而降低心脏负担,而儿茶酚胺作用于气道β2受体可引平滑肌舒张、支气管扩张、减轻气道阻塞。β受体阻滞剂类药物对心脏β1受体的选择性较差,即使是具有心脏选择性的比索洛尔,对β1受体的效应也仅为β2受体的13～19倍。在慢阻肺患者中应用β受体阻滞剂不可避免地阻滞β2受体介导的支气管扩张作用,其应用安全性仍存在争议[37]。但Cochrane系统评价显示:慢阻肺患者长期应用β受体阻滞剂安全性良好,且不影响其对β2激动剂治疗的反应性[38]。此外,应用β受体阻滞剂还可降低慢阻肺患者的急性加重风险以及全因死亡率,即使对无器质性心脏病的慢阻肺患者进行亚组分析,结论依然成立[39-40]。现有证据支持合并心衰的慢阻肺患者中β受体阻滞剂的使用,但囿于固有观念,该部分患者的β受体阻滞剂使用率仍达不到理想水平[41]。遵规范在慢阻肺患者中合理应用β受体阻滞剂,将成为提高慢阻肺合并心血管病患者管理质量的重要一环。

(三)慢阻肺合并心血管疾病的非药物管理

GOLD指出慢阻肺患者的非药物治疗是药物治疗的补充,应成为慢阻肺患者综合管理的一部分,且特别强调戒烟与肺康复为高急性加重风险患者必需采取之措施[26]。

戒烟可以使慢阻肺患者的FEV1下降速率由63 ml/年减缓到34 ml/年,即使是在相同的FEV1条件下,吸烟患者的死亡率也要高于戒烟者;戒烟1年内,心血管疾病患者不良心血管事件的风险可降低50%,且随着时间延长,风险逐渐向非吸烟者接近[42]。但我国15岁以上男性中53%为当前吸烟者,仅有11%的吸烟者成功戒烟,提高戒烟知晓率、采取科学的戒烟方式,将成为预防、干预慢阻肺疾病和心血管疾病最具效益的措施[43]。肺康复并不改善慢阻肺患者的静息肺功能,但可以缓解呼吸困难与疲劳,改善情绪而显著提高患者的生活质量[44]。合并心血管疾病不影响患者肺康复的依从性、安全性与康复效果,推荐合并心血管疾病的慢阻肺患者在耐受范围内进行肺康复[45]。肺康复治疗还可降低血压、改善动脉僵硬度,在提高生活质量的基础上进一步降低慢阻肺患者远期心血管不良事件风险[46]。除上述两种干预手段外,接种流感与肺炎疫苗也是慢阻肺患者预防心肺不良事件的推荐措施[26]。在老年人群中,通过减少肺部状况恶化而减轻心脏负担,疫苗可以减少多种主要心血管不良事件的发生,降低慢阻肺患者的心血管死亡风险[47-48]。

四、总结与展望

慢阻肺与心血管疾病是全球最主要的慢性疾病,由于肺心之间通过存在复杂的相互作用,两种疾病互为危险因素,共患病在人群中十分常见。尽管现有证据提示应对慢阻肺合并心血管病患者进行更加积极的管理,但目前对共病的关联机制、早期筛查、诊断和治疗等多个方面的认识尚不够深入。如何界定慢阻肺合并心血管疾病的高危人群,是否存在可用的生物标志物或基因检测手段用于这部分人群的筛查;在厘清慢阻肺与心血管疾病之间的关联机制的基础上,通过有效的预防或治疗措施,能否切断二者之间的联系,使患者实现双重获益,都是在共病管理中亟待回答的问题。期待未来针对合并心血管疾病慢阻肺人群,开展高质量的基础与临床研究,进一步规范共病的识别与管理路径,更好地应对慢病共存所带来的挑战。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献陈海杰:撰写和修改文章;陈亚红:对文章的知识性内容作批评性审阅、指导