口服缓/控释药物制剂技术研究进展

廉伟伟，吕双双，刘金海，周 敬

（郑州工业应用技术学院，河南新郑 451100）

1 口服缓/控释药物常见类型

1.1 骨架型

骨架型结构主要使用压制、融合等技术手段，将多种类型的药物或者其他类型惰性固体骨架组合起来，形成性质更为稳定的缓控释药剂。经过多年发展，骨架型结构类型逐步多元，涉及亲水凝胶骨架、不溶性骨架、溶蚀性骨架三种类型，三种结构更好地满足不同场景下的使用要求，实现制剂制备难度和制备成本全面兼顾。具体来看，水凝胶骨架通过消化液和水体中加入制膨胀剂，形成凝胶屏障，从而控制药物释进程；不溶性骨架在骨架内部的空隙内摄入消化液，使得药物得到溶解，有效控制药物释放流程；溶蚀性骨架则在溶蚀后，生成蜡类物质或者是惰性脂肪，其释放药物的作用也是依靠蚀解完成，或者通过相关孔道进行扩散，药物从骨架中释放后骨架也会随之溶解[7]。在这类缓控释药物的制作中，既可以使用化学键将聚合物与所需药物直接结合，也可以直接采用膨胀型控释骨架进行直接制备。

1.1.1 亲水凝胶骨架型制剂

亲水凝胶骨架使用HPMC 骨架材料，将骨架规格控制在4 000 MPa·s。例如现阶段，使用K4M 和K15M，这种骨架材料有着较强的亲水性，在实际药品研发和制备中，可以加快制备进度，压缩制备成本，促进药品制剂生产、研发活动高质量开展。结合以往经验，水溶性药物在有效药物成分释放过程中，其释放速度与药物凝胶层扩散速率有着密切的联系，而凝胶层扩散速率与药物溶解度有关。并且依照缓释控释制剂要求，制剂中HPMC 的含量最佳为20%～40%。

1.1.2 溶蚀性骨架型制剂

溶蚀性骨架型制剂由不溶解、可溶蚀的蜡质材料制成，包括巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等，这类骨架型制剂的制备技术有3种：①溶剂蒸发技术：该技术使用过程中，能够将药物、药物辅料快速扩散到蜡质之中，在此过程中，溶解蒸发方式，将混合制剂成块后，进行颗粒化处置。②熔融技术：熔融技术在应用环节，将药物、辅料直接放入熔融状态的蜡质之中，溶解温度应当略微高于巴西榈蜡，将温度控制在90℃，达到溶解温度后，采取冷凝、固化、粉碎等方式，形成药物薄片，最后将薄片制作为颗粒。③高温制粒法：药物制作过程中，将温度控制在60℃范围内，将药物形成团块，团块在冷却环节，可以使用玉米朊醇溶液，通过这种方式，保证制备效果，提升药物性状的稳定性，避免药物服用效果出现波动。

1.1.3 不溶性骨架型制剂

①将压片、缓释材料充分混合，形成直接压片。②借助不溶性骨架材料，将不同药物串联起来，实现药物、乙基纤维素等辅料混合，以最大程度地保证药物制备效果，保证药物临床使用水平。

1.2 渗透泵型

利用渗透泵原理和激光技术所制成的为渗透泵控释制剂，该制剂可以以匀速且零动力学的方式进行药物的释放。该种释放方式不会受到肠胃的运动及人体内pH 等介质改变的影响，能有效稳定药物与血浆间的浓度比较，有效减少药物的服用频率及减少药物对肠胃产生副作用，提高患者服药的安全性，并使得患者服药更为有效。渗透泵型制剂一般由主药、渗透剂、渗透压活性物质、推动剂、半渗透膜材组成。渗透剂是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。推动剂又称助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂为聚环氧乙烷（Polyethylene Oxide），分子量200 000～5 000 000，还有分子量为10 000～360 000的PVP。膜材常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。渗透泵型控释剂也分为多种结构类型，分别为单室渗透泵及多室渗透泵，随着科学技术的发展又进一步衍生出了微孔型渗透泵及胶囊型渗透泵。

1.2.1 单室型渗透泵及多室型渗透泵控释制剂

单室渗透泵控释制剂一般情况下更适用于水溶性药物，在药物选择过程中，需要选择溶解难度较低的药物，为提升溶解效果，对于片芯微环境的控制，要从浓度渗透压等制备参数角度出发，借助这种方式，保证药物释放效率，更好地满足现阶段药物制备效果。其助推层上的高分子会将药物与含药的高分子层推出释放药物的孔洞，从而实现对药物的匀速释放[8]。并且，由不溶性的高分子材料制成的半透性刚性外膜需要制备孔洞用来释放药物则需要使用激光或者机械工艺。相应研究表明，影响渗透片释放药物速率的因素包括半透膜的厚度、孔率、片芯处方、小孔直径等多方面，释放药物的孔洞越小释放药物的速度越慢，反之越大则会越快。

1.2.2 微孔型渗透泵控释制剂

由于多室型渗透泵控释制剂制备工艺较为复杂，难以批量化进行生产运用，这时就产生了微孔型渗透泵控释制剂，这是一种新型的口服渗透控释制剂。患者服药后，水溶性的药物由空洞向体内溶解，体内的渗透压作用膜上的微孔，使得药物可以持续释放，有效避免了药物在局部释放而局部药物浓度过高，从而引起孔洞堵塞，药物突释。这不仅能提高药物使用的安全性，还能降低药物制作的工艺，便于大规模地开展工业化生产[9]。单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂是一种用于治疗心绞痛的药物，其可以扩张静脉强于动脉，减少心肌耗氧量，也可以降低心脏射血阻力，改善心肌缺血，是目前硝酸酯类药物中较有研究前景的一种。将本药物制备成微孔型渗透泵控释制剂可以在释放药物后期补充泵室内的渗透压，促进药物的进一步释放，满足泵室内末端释放残留不大于5%的制剂学要求，发挥药物最佳作用，保持血药浓度稳定，减少患者服药次数并且解决了单一溶剂只能由单一孔洞溶解的问题，可以进一步发展为一种新型且可控的孔隙度渗透泵制备工艺。

1.2.3 胶囊型渗透泵控释制剂

胶囊型渗透泵控释制剂的制备过程无须进行压片、包衣，更加简便易于操作，对于药物的选择也会更加灵活，并且胶囊内的药物可以不用与胶囊外壳同时制备，可以分开制备，提高了生产过程的效率与生产的简易度，更加便于开展工业化的生产。刘伟星等制备了葛根素自微乳化渗透泵控释胶囊，葛根素本身水溶性较小，口服吸收性较差，会被人体以较快的速度代谢，生物利用率低，限制了其本身的作用，而刘伟星等利用胶囊型渗透泵控释制剂制备葛根素有效增加了药物的溶解度，并提高了生物的利用度，避免血药浓度波动，降低药物本身毒副作用。利用不对称膜渗透泵胶囊壳对该药物进行制备，能有效解决药物释放不完全的问题，并且制作工艺简单，在相关领域能拥有广泛的运用。

1.3 微丸型

微丸又称为小丸，是药物溶解、分散在球形或类球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球。其按照不同患者的用药需求又可制为速释微丸、缓释微丸和控释微丸。艾司奥美拉唑镁肠溶片是一种质子泵抑制剂，能有效抑制胃酸质子泵的功能，让胃酸质子泵失活，从而达到抑制胃酸的作用。但其制成的普通类型药物会刺激患者肠胃，且其在胃酸环境中极易降解失活。难以达到较好的作用效果。将其制成微丸后，便能有效提高药物利用效率，更好促进肠胃吸收，减少药物对于肝脏的损害。

2 口服缓控释制剂技术类型

2.1 定位释放技术

定位释放技术可以有效增加局部治疗作用或者增加特定吸收部位对于药物的吸收。药物在患者口腔内或者胃肠道等指定部位进行一定时间的停留，并释放特定剂量的药物，达到局部治疗的效果或者增加特定部位对于该药物的吸收。要使得制剂在肠胃内有较长时间的停留并且按要求定速释药可以利用比重小于水的材料，也可以选用高黏性草料。这不仅仅可以提高药物疗效，也可以减少药物在胃内降解而减少药物对于患者肠胃的刺激。

2.2 定速释放技术

定速释放技术即药物以一定速度在患者体内释放，免于药物过快或者过慢释放影响总体药物疗效，使得药物释放始终保持在设定的速度内，有效减少药物浪费与服药次数，避免一次性过量用药引起患者肠胃不适，使得患者体内血药浓度始终保持在一定范围内，提高病人用药依从性，减轻用药不良反应。

2.3 定时释放技术

定时释放技术又可称为脉冲释放，可根据生物时间节律特点释放人体所需药量，人体的生理、代谢活动和行为过程都表现出以24 h 为周期的昼夜节律，在人体吸收最佳时间内释放药物能帮助药物更好地吸收利用。某些疾病容易在特定时间内发作，例如哮喘易发作在早上4—6点，偏头痛易发作在早上4—9点，心脏病易发作在早上6—10点，癫痫易发作在下午3—9点，骨关节炎易发作在晚上8点—次日2点，研究此类药物可在特定时间释放药物的制剂能有效帮助患者缓解此类疾病。

定位、定速、定时的释放技术可以协助药物进行自由扩散，使得药物的血药浓度能在长时间内保持稳定，减少患者一日内的给药次数，有效防止漏服、错服事件发生，提高用药安全性，人体也能较为恒定地吸收药物，减少药物不良反应，疗效长，安全性高。

3 口服缓/控释药物制剂释药原理

3.1 溶出原理

药物释放过程极易受到外部因素的影响，要对药物溶解度、药物溶出速率进行合理控制，从而使得药物实际效果达到预期。基于这种技术原理，在药物溶解过程中，要选择溶解度较小的盐或酯；借助这种技术原理的有效控制，最大程度得发挥溶出原理技术优势，持续增强药物临床属性和实用属性。

3.2 扩散原理

药物以扩散作用为主包括以下几种情况：水不溶性膜材包衣的制剂，如EC 包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级（控释）与非零级（缓释）释药。包衣膜中含有水溶性成分（致孔剂），如：EC与MC 混合膜材，这类可使药物零级释药。水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi 方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加黏度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。

3.3 溶蚀与扩散、溶出相结合原理

生物溶蚀型药物在作用发挥过程中，需要准确把握药物释放特点，药物应当从骨架中充分释放出来，通过骨架溶解，使得药物逐步渗入到体液之中。

3.4 渗透泵原理

借助渗透原理，将药物作用发挥流程和速度进行控制，以保证实际临床用药效果。在药物释放中，借助制剂片芯，将水溶性药物、水溶性聚合物兼容起来，并在片剂一侧区域使用激光进行开孔处理，当水进入半透膜进入片芯后，药物更好地溶解，形成饱和溶液。通过这种药物溶解体量的变化，使得整个药物更具科学性和有效性。

3.5 离子交换作用原理

有机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后，形成药树脂（复合物），此类药树脂中的药物被胃肠道中的氢离子置换出来，因此该药物具有缓释作用。

4 结束语

口服缓/控释药物制剂近年来有着较大的发展，并且随着许多生物相容性物质的出现及人工合成载体材料的应用，变得更加稳定与有效，在制剂制药行业内发挥着巨大的优势，在临床的运用上也取得较为丰厚的成果。尤其是对于慢性疾病的治疗，该类药物更能发挥其作用，有效降低原有药物对患者肠胃的刺激与伤害，减少不良反应的产生，有效抑制品种单一的缺点，提高药物在患者体内的顺应性，使得制剂行业拥有更为广阔的前景。但是口服缓/控释药物制剂制备较为困难，制备步骤也较为复杂，成本较高，此类问题有待于进一步解决，使得该类药物能拥有更加广阔的前景。