在鼻喷雾剂新药I 期临床研究中开展精准化临床管理的探讨

刘敏，储楠楠，黄凯

南京医科大学附属无锡人民医院，药物临床试验机构I 期临床研究中心，江苏 无锡 214023

I 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，通过评估新药在人体的安全性和耐受性，考察新药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为下一阶段临床试验给药方案的制定提供重要的参考依据［1］。由于新药首次用于人体，无相关临床使用经验，具有一定潜在、未知的安全性风险，且I 期临床试验的受试者一般为健康志愿者，用药后可能会产生一些不良的心理波动，因此在开展新药I 期临床试验的过程中，需要加强对受试者的全方位的临床管理工作［2］。

由北京某公司自主研发的101BHG-D01 鼻喷雾剂属于国产1.1 类新药，为全球首个该剂型的长效M 受体拮抗剂，抗胆碱能作用强，疗效持续时间长，上市后拟用于治疗变应性鼻炎所引起的流涕、喷嚏等症状，有助于缓解变应性鼻炎患者的病情，提高患者用药依从性［3］。根据国家相关法律法规的要求，需要首先开展I 期临床研究。相较于口服制剂，鼻喷雾剂的I 期临床试验给药过程更加特殊、血样采集点更为密集，同时考虑到101BHG-D01鼻喷雾剂为M 受体拮抗剂，可能会产生心脏安全性风险，所以在临床安全性监护和药代动力学（pharmacokinetics，PK）血样采集的同时，还需要在给药后规定时间内开展心电监护和动态心电图（Holter）采集，因此整个I 期临床试验的流程更为复杂，对整个研究团队的要求就非常高。研究者作为I 期临床试验的操作主体，对其要求也就更加严格，不仅需要具备丰富的临床相关知识、更强的专业技术能力，还需要有较好地处理突发事件的临场应变能力，才可确保鼻喷雾剂I 期临床试验的顺利开展。除了做好血样采集、病房管理的常规工作之外，如何根据鼻喷雾剂新药的特点和安全性评价的要求，建立特色、规范的精准化临床监护管理，是值得深入探讨的问题。

2021 年1 月至2021 年6 月，南京医科大学附属无锡人民医院药物临床试验机构开展了101BHG-D01鼻喷雾剂新药的I 期临床试验，经过充分的培训和准备，研究者严格遵循试验方案和标准操作程序（standard operating procedure，SOP）要求，顺利完成6 个剂量组、共54 例受试者的临床监护工作，形成了一套较为完善的针对鼻喷雾剂新药I 期临床试验的精准临床管理模式，现将经验介绍如下。

1 培训管理

由于鼻喷雾剂I 期临床研究的给药特殊性和Holter 采集的高要求，所以参与本研究的研究者和受试者都需要接受针对性的培训，才能保证试验的顺利进行和高质量完成。

1.1 研究者培训

研究者在临床试验中承担责任各不相同，包括试验物资的准备、病房管理、受试者管理、样本采集及安全性监护等。因此在上岗前，研究人员需要经过药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）培训、相应的I 期技能培训及SOP 培训，确保其具有较强的医护理论知识和实践能力［4］。

方案培训：在试验正式实施前，研究人员需要接受试验方案相关内容的培训，包括研究背景、试验方案、试验流程和不良事件的处理；参加科室组织的突发事件抢救转运的模拟演练。

Holter 操作培训：为了能够熟练掌握Holter 的常规操作以及异常情况的处理，研究医生和研究护士们还专门接受了设备工程师的现场培训和外院相关专家的线上培训，并且邀请了本院心电图室的人员来科内现场教学。

操作给药培训：为了顺利进行鼻喷剂给药，研究人员按药品说明书设计给药操作SOP，并对给药人员进行系统培训，包括给药前受试者鼻腔检查清洗流程、给药操作流程、给药后观察以及相关注意事项。

流程演练培训：考虑到本试验流程复杂、难度较大，在试验正式开展前对整个试验流程进行了2次实战模拟演练，提前制定好试验流程计划表，精确到每个人、每个时间点、每步操作，并且在每次实战演练结束后对存在的问题及缺陷进行汇总分析，提出下一步的改进措施。在流程演练培训中发现2 个问题：Holter 安装时用时较长，需增加1 名Holter 安装的心电图医生；告知不充分，演练人员在数据采集期间喜欢不自主活动，影响Holter 采集，后加强提醒改正，未出现此类情况。

1.2 受试者培训

与普通口服制剂不同，鼻喷雾剂I 期临床研究还需要受试者的参与和配合。如果受试者依从性较差，或在试验过程中有紧张、不安等情绪，都会影响到试验结果的获取，特别是对鼻喷剂给药和Holter 采集会有很大的影响，所以在试验正式开始前，需要对受试者进行充分的宣教及培训。

宣教视频制作和培训：在筛选阶段，研究护士协助项目负责人制作试验宣教PPT 及视频，于签署知情同意书之前组织受试者观看，对受试者提出的疑问进行解答，确保受试者能够充分了解本试验的研究背景、研究目的、药物不良反应、可能出现的风险以及注意事项等。

给药培训和考核指标：根据相关SOP，研究护士配合研究医生制作鼻腔给药音频和Holter 采集用平卧提示音频，在筛选期对受试者进行培训时播放，使其熟悉音频内容和具体操作要求，每位受试者在入组前需要完成至少3 次培训并考核合格。考核量化指标主要包括：受试者是否能够理解音频并配合做动作；给药时研究者之间的配合度（受试者应吸气时立即按压药瓶）；吸气时是否用力；给药后1 min 内药液是否流出鼻腔等方面考核受试者并进行评分。

流程培训：在给药前1 天受试者入住病房后，研究护士对受试者进行集体宣教，详细告知受试者整个试验流程、试验期间注意事项和I 期病房的规章制度，确保受试者能主动配合研究者，提高依从性。

场景模拟培训：研究护士为每位受试者安排单独的给药房间，以“一对一”的方式再次对受试者进行鼻腔给药培训和Holter采集所要求的平卧培训，使受试者提前熟悉了解试验流程，减轻受试者给药当日的紧张情绪，以确保每位受试者在正式试验时能够根据音频指令迅速、准确地完成相应动作。

培训管理关键点：首先研究人员要熟悉方案和SOP，熟悉各试验流程、环节；选择理解能力强的受试者；严格按照制定标准进行给药培训考核；入组后充分进行场景模拟演练，避免出现突发情况。

2 病房管理

在试验正式实施前，研究护士负责对I 期病房和公共采血区进行消毒，准备好受试者服装和生活用品，检查活动区各项娱乐设施，为受试者创造整洁、舒适的居住环境［5］；提前准备好相关的试验物资（如鼻腔清洗用品、隔离衣、帽子、手套、口罩、鞋套等），采血用品（如静脉留置针、采血管、冻存管），试验相关表格（如给药表、采血表、Holter监测表等），并通知质控人员进行检查，以免遗漏，为试验的顺利实施提供保障；检查Holter、心电监护仪、心电图机等仪器设备及清点耗材，确认设备是否处于功能状态、耗材是否足量。在进行Holter、心电监护仪的调试和参数设定时需两人在场，一人操作一人核对；检查除颤仪、呼吸气囊、床头设备带等急救设备是否处于正常运行状态；核对抢救车中的临床常用急救药品和急救器械，确保药品、器械在有效期内且数量充足；检查急救绿色通道畅通无障碍，以确保在试验期间能够快速处理突发事件，保障受试者的安全［6］。

在给药当天，研究护士需再次提前检查Holter、心电监护仪、心电图机、抢救药品及器械等设备运行正常，物资及表格摆放到位；在每个动态ECG 采集时间点前和提前规定好的Holter 检查时间点，协助研究人员对Holter 记录仪的状态进行检查，以免有电极片移位或脱掉等异常情况发生。如检查时发现异常情况，应协助研究人员进行相应的对症处理。

在受试者出组后，研究护士对使用的仪器设备及物资耗材进行检查、清点核对，仪器设备如有故障要及时报修处理，物资耗材如有消耗要及时补足，为下个剂量组研究做好准备。

病房管理关键点：仪器设备定期巡检；物资准备充分；给药前再次检查，确保仪器正常运行；结束后及时补充消耗物资。

3 Holter 采集管理

高质量的动态心电图采集是新药心脏安全性风险评估C-QTc 研究的根本［7］。然而Holter 设备的应用容易受到多种因素干扰，比如电极接触不良、皮肤阻抗变化以及呼吸等人体运动，都会造成心电信号的基线出现上下漂移的现象［8］，因此需要采取合理规范的护理措施，减少干扰因素的影响，保证Holter 采集数据的质量。

结合前期培训的内容和2 次实战演练获得的经验以及一些已发表的动态心电图护理文献［9-11］，总结出一套针对健康受试者Holter 采集的护理管理规范，具体的护理措施介绍如下。

皮肤管理：在前期准备I 期病房时，需要把受试者洗漱间的沐浴露收回，放置好肥皂。在入住宣教时，告知受试者晚上要用肥皂洗澡，尽可能去除身体表面的油脂，并且洗澡后不能涂抹乳液或爽身粉，便于电极片的贴合。入住后，要一一检查受试者胸前及腹部皮肤。如有需要，要用剃须刀去除导联电极片粘贴部位的毛发，以免粘贴不牢、造成使用过程中电极片的脱落。提前确定好受试者身体上电极片的粘贴位置，如有必要，可提前用记号笔做好标记。给药当天粘贴电极片前，先采用酒精对电极片粘贴部位的皮肤进行擦拭，然后用3M 专用细砂纸轻轻擦拭至皮肤微红，擦拭范围不可小于电极片中心导电胶面积，以确保电极片可以紧密贴合受试者的皮肤，避免出现心电图伪差现象以及采集过程中电极片发生移位或脱落。

环境管理：为了防止受试者发生出汗后造成电极片移位或脱落的情况，每个给药房间的温度尽量控制在24 ℃左右，拉上遮光窗帘，灯光亮度适中。同时，考虑到Holter 设备容易受到磁场和强力电源的影响，进入给药房间的所有研究人员，手机信号均需调整飞行模式或关机状态；每个给药房间内放置采血平板电脑、扫码枪的采血桌，离受试者病床稍微远一点，保持一点距离；给药前一晚将受试者的手机统一管理，给药12 h 后Holter 采集结束才发放给受试者；在受试者就餐时，禁止使用微波炉，可提前将微波炉转移至其他地方使用。另外，为了避免Holter 采集过程受试者情绪波动，所有采血用的平板电脑、心电监护仪均调至静音状态；给药房间内外都要保持安静，研究人员不要大声喧哗、讲话。

活动指导：在每个动态ECG 采集时间点前，每个给药房间配备的研究医生和研究护士应提示受试者开始保持平卧，并在规定的时间点准时播放平卧提示音频，观察受试者是否按照音频的提示进行，要求受试者不说话、不睡觉、不活动、平静呼吸，如受试者在此期间有异常动作发生，应做好相应的记录。在非动态ECG 采集时间点时，受试者可以小幅度活动，但不宜剧烈或者大幅度动作，以免Holter 记录仪或者电极片掉落。

Holter 采集关键点：确保受试者皮肤清洁，确定电极片贴合位置；确保仪器运转正常；Holter 采集时，病房环境舒适、安静；采集期间受试者保持平卧，不宜活动。

4 受试者鼻腔管理

鼻腔结构的异常或鼻腔黏膜处于某种病理状态，在一定程度上都会影响鼻喷雾剂药物的吸收。因此鼻喷雾剂的I 期临床试验，对健康受试者的鼻腔会有一定的要求。

筛选期：研究医生除了在筛选问诊时，既往或目前患有鼻部疾病（比如鼻息肉、鼻窦炎、鼻部肿瘤等）或近期感冒、流涕严重的受试者被排除，同时还要进行鼻腔检查。邀请耳鼻喉科专科医生按方案要求对受试者鼻腔进行检查，以确保受试者鼻腔检查判断标准的统一性和检查结果的准确性。

入住期：为了保证药物能够被有效地吸收，入住后需对受试者进行鼻腔清洁。2.7 g 专用洗鼻盐充分溶解于300 mL 温水（37 ℃左右）中制成冲洗液，通过洗鼻器对受试者鼻腔进行冲洗。具体操作如下：受试者擤清鼻涕后，取坐位或立位，头部前倾对着水池，将洗鼻器橄榄头一端塞入一侧鼻孔内，另一端放入冲洗液中，确保洗鼻器出水端低于进水端，随后挤压橡胶负压球进行充分冲洗。冲洗时，受试者应低头、张口，不能有吞咽动作。冲洗完毕后，将受试者头部稍固定，研究护士佩戴额镜，使灯光聚焦于一侧鼻孔，随后左手拇指轻轻抬起受试者鼻尖，暴露其鼻前庭，食指将鼻翼部固定，右手持剪刀齐鼻毛根部剪除鼻毛，在修剪干净的同时确保黏膜完整无破损，最后再次进行鼻腔冲洗。

给药前后：在给药前1 h 内，棉签蘸取0.9%的生理盐水清洁受试者鼻腔，并再次告知受试者鼻腔给药的注意事项，增强其配合度，尽量缓解受试者紧张情绪。给药结束后，给药人员需检查有无药液从受试者的鼻腔流出，询问受试者是否有药液进入口腔，如有，则在给药情况记录表上如实记录。给药后2 h 内，研究人员需关注受试者有无流涕、用力擤鼻涕、打喷嚏等情况，同时需全程陪同受试者，防止受试者在不告知研究人员的情况下擅自冲洗鼻腔。从给药结束直至受试者出组，还应密切关注鼻腔给药后的局部刺激作用，主要包括鼻腔干燥、鼻出血、咽喉干燥、咽喉刺激等症状，研究医生应及时完成安全性评估，对发生的不良事件进行处理，并做好相应的记录。

受试者鼻腔管理关键点：专科医生检查选择合适的受试者；给药前鼻腔的充分清洁；给药后观察受试者鼻部感觉变化，及时记录异常情况和处理。

5 血样采集管理

由于本试验PK 采血点较为密集，并且与其他试验操作项目在时间上有重叠，所以研究护士需提前制定采血计划表，合理安排采血、核对、机动的护士。采血前对受试者进行采血宣教，缓解受试者焦虑紧张情绪，在给药前为受试者统一埋置一次性静脉留置针，以保护受试者血管，减少反复穿刺给其带来的痛苦。同时，叮嘱受试者不要剧烈活动埋针处手臂，避免造成留置针采血不通畅［12］。由于鼻喷雾剂新药的特殊性，采血点与Holter 采集点的设计有部分重合，且采血时间窗设定范围较为狭窄（±30 s），为避免干扰Holter 采集，研究护士在Holter 数据采集完成后方靠近受试者进行采血，当留置针采血不畅时，及时冲管或重新进行静脉穿刺，以避免采血超窗。

血样采集管理关键点：制定采血计划和采血人员；当采血和Holter 数据采集冲突时，以Holter 数据采集优先，数据采集结束后，立即进行采血。

6 心理教育管理

参加I 期临床试验的受试者均为健康群体，入住I 期病房期间实行封闭式管理，连续5 d 无法外出，同时受试者也非常关心药物是否对身体造成伤害。因此研究人员在试验过程中应密切关注受试者的情绪和心理变化，与受试者沟通交流，进行人文关怀，使其保持良好的心态，能够积极配合医护人员，有利于试验顺利进行。措施：研究医生和研究护士每日定时巡视病房2 次，询问受试者是否出现身体不适和观察受试者情绪变化。当出现不良事件和受试者出现焦虑情绪时，研究护士首先保持镇静，协助研究医生及时进行处理，并做好安抚工作，缓解受试者的焦虑情绪［13］。

7 结语

鼻喷雾剂新药独特的给药特点和安全性评估的特殊要求，决定了鼻喷雾剂新药I 期临床研究的复杂性和特殊性，让I 期临床试验的开展难度更大，流程更为复杂。I 期临床研究的研究者需要在各个环节、各项操作、各个时间点的细节上充分考虑、合理计划，制定出一套针对鼻喷雾剂新药I 期临床试验的更为专业和精准化的临床监护管理规范，从而确保I 期临床试验的顺利进行，保障受试者的用药安全，并获得更加可靠、准确的试验结果。