老年非小细胞肺癌免疫治疗现状及进展

蔡佳 王琳 樊卫飞

肺癌发病率及死亡率在世界范围内均位居前列,尽管随着全民健康教育和筛查的普及,早期发现和干预的比例正在上升,肺癌仍是肿瘤相关死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约占80%～85%,其发病率随年龄增长而增加。据统计,新诊断 NSCLC 病人中 70% 为≥65岁的老年病人,37%为≥75岁病人,其中一半以上为晚期病人[1-2]。与年轻病人不同,老年病人面临全身各脏器系统功能减退、体力评分差[体力状况评分(PS)<2分]等问题,一般对于传统治疗(化疗、放疗、靶向治疗)的应答率和耐受程度明显低于年轻病人。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法改善了晚期NSCLC的生存期,且相比化疗免疫疗法毒性更低[3-6],但同时也带来了新的挑战,绝大部分免疫药物临床试验的参与者年龄在61～65岁,明显低于NSCLC的中位年龄[1],因此,现有的临床数据难以预测老年病人在接受免疫治疗后的实际生存期,尤其在免疫联合方案中,药物毒性随之增加,“数据失真”也会带来一些安全隐患[7]。

老年人存在“免疫衰老”现象,它不仅是免疫功能的进行性衰减,也是免疫系统的重塑和适应过程。一方面,初级和次级免疫器官发生生理退化。在慢性抗原刺激下,记忆细胞和调节性T细胞(Treg细胞)增多,幼稚淋巴细胞产生减少,被T细胞识别的抗原多样性减少,机体的抗原识别呈递能力下降,导致“免疫逃逸”[8];另一方面,T细胞表型向衰老特征发展,CD8+CD28+/CD28-比例下降,CD57+KLRG1+表达增加。研究证实,这些衰老表型与免疫治疗获益差相关,而与化疗结局无明显关联[9]。衰老的T细胞中和抗原能力下降,并分泌高水平的炎症因子,在人体内促成无感染诱因、低水平、持续存在的炎症反应。与此同时,炎症反应B细胞相应增加,进而限制高亲和力抗体的分泌[10],有研究表明,高水平炎症因子和自身抗体的分泌与免疫不良反应有关[11]。老年NSCLC的免疫治疗一直存在争议,现就老年NSCLC病人的免疫治疗现状及进展进行综述。

1 老年NSCLC应用免疫治疗的疗效

免疫检查点抑制剂是近几年出现的新型疗法,在NSCLC等实体瘤中取得了重要的突破,目前已经上市的有细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抑制剂(ipilimumab、tremelimumab),程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)抑制剂(pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab、sintilimab、camrelizumab、toripalimab、tislelizuma)和程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)抑制剂(durvalumab,atezolizumab,avelumab),这些药物最开始用于二三线治疗,现大部分已获得FDA批准用于一线治疗甚至新辅助治疗当中。

CTLA-4是在CD4+T细胞上发现的一种蛋白,激活后会阻断CD4+免疫应答的输出,也是免疫检查点的第一个靶标。Ipilimumab作为一代CTLA-4抑制剂,最早用于晚期黑色素瘤,后来在NSCLC二线治疗中发现其与化疗联用可提高生存期。现在主要应用于联合其他免疫检查点抑制剂(PD-1、PD-L1)治疗PD-L1表达≥1%的NSCLC[12]。

PD-1表达在CD4+细胞上,在CD4+激活和成熟的整个周期发挥抑制作用,与T细胞耗竭相关[13];PD-L1高表达于肿瘤细胞表面,参与Tregs细胞的激活和维持,其与PD-1结合是导致肿瘤免疫耐受的主要原因。

1.1 免疫检查点抑制剂单药治疗 针对接受过化疗的晚期NSCLC病人的两项Ⅲ期研究 CheckMate-057和CheckMate-017证实,与多西他赛相比,纳武利尤单抗能显著改善NSCLC病人的总生存时间(OS),尤其在非鳞癌亚组中以及PD-L1≥1%亚组中,且在65～74岁老年人中临床OS获益与<65岁群体中相似,但在≥75岁组中病人临床获益明显降低,未表现出免疫治疗的优势[4,14]。类似临床试验OAK研究,纳入的<65岁组与≥65岁组人数相近,并显示阿替利珠单抗在老年病人中获益更多[15]。

多项针对未接受过治疗的晚期NSCLC的Ⅲ期研究证实,与以铂类为基础的化疗相比,帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、西米普利单抗均可改善病人OS[3,6,14]。KEYNOTE-024、EMPOWER Lung-1两项研究都证实帕博利珠单抗可使PD-L1高表达(TPS≥50%)的老年病人获益更多[3,16]。

总之,多项研究都证明了免疫单药治疗晚期NSCLC的疗效,老年病人获益情况并不比年轻病人差,甚至更好。免疫单药已成为驱动基因阴性老年NSCLC病人(PD-L1≥1%)的一线治疗,相比化疗,老年病人对免疫治疗耐受性更佳,病人客观缓解率(ORR)、无进展生存时间(PFS)及OS等均显著延长。值得注意的是,临床上部分PD-L1≥1%的病人也会对免疫治疗不应答,有的甚至会出现疾病超进展,这一现象与PD-L1表达无关,但发生率会随着年龄增长而增加[17]。

1.2 免疫检查点抑制剂联合化疗 Ⅲ期研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407显示:晚期NSCLC病人在帕博利珠单抗联合化疗方案中PFS、OS均较安慰剂组明显延长,2项研究都纳入了较多老年病人,但老年病人使用帕博利珠单抗联合化疗方案的疗效不如年轻人,尤其在鳞癌组[18-19]。IMpower150研究则证实了阿替利珠单抗联合化疗比传统化疗更能改善病人生存期,而且 65～74岁病人与<65岁病人OS获益无明显差异,但研究中≥75岁病人纳入过少,因此,ABCP方案(阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)对于该群体的疗效尚不明确[20]。在IMpower130Ⅲ期研究中,阿替利珠单抗在联合化疗方案对比单药化疗可明显改善老年病人的PFS及OS[21]。

帕博利珠单抗和阿替利珠单抗都已获得FDA批准和化疗药物连用作为一线方案治疗转移NSCLC,多项随机对照试验(RCT)也说明了免疫和化疗药物联用在老年病人中的疗效。化疗药物可减少免疫抑制细胞(髓源性抑制细胞、T调节细胞等)的数量,抑制肿瘤生长的同时增加免疫细胞浸润,并在一定程度上缓解了免疫耗竭[22]。老年病人在此类临床试验的比例比免疫单药试验更小,免疫联合化疗虽可以作为老年晚期NSCLC病人的选择方案,但也需要在后续免疫联合化疗试验中增加老年病人(≥75岁)的比例以得到更有信服力的结论。

1.3 双免疫检查点抑制剂治疗 CheckMate227是一项针对高肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)的晚期或复发NSCLC的Ⅲ期研究,结果显示相比单药化疗,伊匹木单抗联合纳武利尤单抗能显著改善高TMB病人的PFS,且不论PD-L1的表达情况,双免方案都显著改善了病人的中位OS,包括≥75岁病人[12]。CheckMate 9LAⅢ期研究纳入了719例分子突变阴性的晚期NSCLC病人,在<75岁病人中,化疗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗比传统化疗方案的中位OS明显获益,该研究≥75岁病人仅占10%,且显示在三联方案中并不获益[23]。老年病人随着年龄增长,TMB可能高于年轻人,但PD-L1表达似乎与年龄无关,TMB有望成为双免疫联合治疗的疗效预测标志物[14]。

1.4 免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物 抗血管生成药物可使肿瘤血管正常化并解除免疫抑制状态,免疫检查点抑制剂激活免疫细胞,进一步促进血管正常化,免疫联合抗血管生成药物是目前一种很有前景的治疗方案[24]。IMpower150中阿替利珠单抗联合贝伐单抗比贝伐组总体中位OS延长了4.9个月,肝转移亚组中位OS延长了3.9个月[20],在一些去化疗研究中,如Lung-CAP S1800A研究中雷莫卢单抗联合帕博利珠单抗比标准方案(standard of care,SOC)中位OS延长了2.9个月[25]。免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物具有协同效应,两者联用使病人的生存预后得到显著改善,虽起效较慢,但不良反应小,适用于老年病人。常见的不良反应有甲状腺功能减退、心律失常、免疫相关肺炎、蛋白尿及肝功能异常,这些不良反应在临床上容易监测到,可以及时进行干预[24,26]。然而,现有的免疫联合抗血管研究中并未列出不同年龄组病人的生存期改善情况,因此该方案对于老年病人的实际获益情况有待更多临床试验补充。

2 老年NSCLC应用免疫检查点抑制剂的不良反应

人体的免疫系统非常的精细复杂,既要对肿瘤等病原体做出及时应答,也要对自身的非病理组织保护并耐受,免疫检查点抑制剂加强了人体免疫的同时还杀伤了肿瘤细胞,但当它破坏了体内的这种平衡会出现免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAE),比如免疫系统的过度激活会导致自身免疫病。尽管免疫检查点抑制剂之间有些细微差别,迄今为止被报道的irAEs主要有机能减退/机能亢进、荨麻疹、皮疹、血液学毒性(贫血、血小板减少、白细胞减少症)、急性肾损伤、垂体炎、肝炎、神经炎、结肠炎和肺炎[27]。免疫单药治疗较化疗不良反应发生率明显降低,未出现3级以上irAEs,且不增加老年病人的不良反应风险[3,5-6,16]。

化疗药物毒性会显著增加病人的不良反应发生风险,KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究证实了化疗联合免疫治疗会增加irAEs发生率,但总体不良反应发生率不变[18-19]。KEYNOTE-817研究显示,年龄更大、更脆弱(PS>2分、有合并症)的病人严重irAE发生率更低[22]。一些基础疾病较多的老年人,使用免疫检查点抑制剂的应答率和irAEs发生率并无明显改变[28],但老年人因irAEs暴露于糖皮质激素的时间会明显延长,老年人长期使用糖皮质激素容易继发高血压、高血糖、骨质疏松及股骨头坏死,且伴随着感染风险增加和组织修复能力下降[29]。简言之,老年病人相比年轻病人irAEs发生率并不增加,但老年人发生irAEs时可能会进展迅速甚至致命。研究显示,东部肿瘤协作组(ECOG)PS≥2分的老年病人接受免疫检查点抑制剂治疗有较高的死亡风险[30],ELDERLY研究对≥70岁病人进行Geriatic-8(G8)筛查,并发现阳性病人(得分<15)与高住院率和高死亡风险相关。因此,对老年病人进行综合性评估是非常有意义的[31]。

3 总结与展望

NSCLC中位诊断年龄约为70岁[1],随着全球老龄化的到来,这个年龄还会继续增长。老年病人常因年龄、合并症等原因被临床试验排除在外,这无疑会加深临床试验模型与真实世界人群的差距。老年病人的治疗基于临床实践,需要结合现有的临床研究和真实世界数据,同时也要根据老年人的特点定制个体化的治疗方案。除了生理年龄,病人的心理健康状况、ECOG评分、脆弱状态、吸烟状况等也需要考虑。一项针对老年病人应用筛查工具的前瞻性研究综合分析了4个数据库中有关筛查工具的论文,最后提出G8(n=12) 和Vulnerable Elders Survey-13 (VES-13) (n=9)是最常用的评估筛查工具,G8敏感性强,VES-13特异度高,两者结合可以很好地满足老年综合评估的要求[32]。待更多的临床证据支持筛查工具后,可以逐渐用于治疗方案的选择参考、治疗中的疗效评估以及治疗后的定期随访检测。

TMB、微卫生不稳定性(MSI)和错配修复缺陷(dMMR)已经在很多研究中证实可以预测免疫应答,新的生物标记物如外泌体中PD-L1的表达、血液中的特异微生物群也在等后续的大型队列研究去验证[33]。还有研究显示,随着年龄增长,人体内的细胞群、基因表达会慢慢发生变化,并逐渐向同一个方向发展,通过构建预测模型可以初步评估病人的全身状况[34],但仍需进一步推广和证实。老年NSCLC病人对于免疫治疗有着较好的应答和耐受,尤其对于老年晚期病人,对化疗和抗血管生成药物的不良反应常常不能耐受,在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC病人中单用免疫检查点抑制剂是有效且相对安全的。期待更多针对老年NSCLC病人的临床试验和基础研究成果的出现,可以为老年人提供更加精准的治疗。