原发性干燥综合征合并肝损伤患者血液检查指标变化情况及独立影响因素分析

梁媛媛,王艳青,吴珍珍,潘胜男,王 璇,汤建平

(同济大学附属同济医院 风湿免疫科,上海200065)

原发性干燥综合征(Primary Sjogren’s Syndrome,pSS)是一种以淋巴细胞异常增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。患者体内存在广泛的血清免疫学异常,除有特征性的口干、眼干外,常同时累及多个器官和系统,如关节、肌肉、肺部、肾脏、血液、神经系统等。近年来随着免疫生化项目的不断完善、普及以及对自身免疫性肝病认识的逐渐加深,pSS患者合并肝损伤病例数呈快速上升趋势。据文献报道pSS合并肝脏损伤发生率在5%～35%[1]。本研究探讨pSS合并肝损伤患者的实验室指标变化情况,并分析其独立危险因素,为提高对这类患者的诊治水平提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年3月至2022年12月上海市同济医院风湿免疫科住院的249例pSS患者为研究对象,均符合2002年欧美专家组提出的国际分类诊断标准。其中筛选出肝功能异常93例,排除乙肝表面抗原阳性3例、丙肝抗体阳性1例、药物性肝损4例(其中使用抗结核药物1例,中药1例,慢作用药物2例)后,将85例肝功能异常者作为pSS合并肝损伤组,其余156例肝功能正常者作为pSS无肝损伤组。

1.2 肝功能异常诊断标准①丙氨酸氨基转移酶(ALT)>40 U/L;②天门冬氨酸氨基转移酶(AST)> 35 U/L;③总胆红素(TBIL)>20.5 μmol/L;④直接胆红素(DBIL)>4 μmol/L;⑤总胆汁酸(TBA)>10 μmol/L;⑥γ-谷氨酰基转移酶(γ-GT)>45 U/L;⑦碱性磷酸酶(ALP)>135 U/L。以上7项中至少1项异常,无法用其他肝功能异常原因解释。

1.3 方法

通过医院HIS系统收集两组患者住院资料,包括流行病学资料、实验室指标、组织病理结果等。描述全部纳入研究患者的基本情况。对比两组患者的性别、年龄、发病年龄、病程以及血液检查实验室指标,完成pSS患者合并出现肝损伤的单因素分析。以单因素分析结果中具有统计学意义的变量作为自变量,以pSS患者是否合并出现肝损伤作为因变量,实施logistic回归多因素分析,筛选pSS患者合并出现肝损伤的独立影响因素。利用logistics回归模型筛选出的独立影响因素以及logistics回归模型的P值预测概率,采用受试者工作特征(ROC)曲线的方法,对各指标对pSS合并肝损伤的风险预测效能进行计算。研究经医院伦理委员会审核批准,患者或家属知情同意。

2 结果

2.1 两组患者的基本情况

在全部纳入研究的241例pSS患者中,男性13例,占5.39%,女性228例,占94.61%,平均年龄(57.35±13.22)岁,平均发病年龄(50.23±14.04)岁,病程1个月～40年不等,平均病程为(7.84±2.36)年。全部患者中,pSS肝损伤组共85人,pSS无肝损伤组共156人。pSS肝损伤组中,男性3人,女性82人,平均年龄(58.58±12.25)岁,平均发病年龄(50.69±14.00)岁,平均病程(7.90±2.88)年。pSS无肝损伤组中,男性10人,女性146人,平均年龄(56.94±11.98)岁,平均发病年龄(49.84±14.57)岁,平均病程(7.73±2.93)年。

2.2 pSS合并肝损伤的单因素分析(血液检查实验室指标)

单因素分析结果显示,pSS肝损伤患者和pSS无肝损伤组患者的ANA阳性率、AMA-M2抗体阳性率、抗SSB抗体阳性率、IgM升高率、C4降低率、ESSDAI评分、DBIL、TBA、ALT、AST、γ-GT、ALP的数据差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

2.3 pSS合并肝损伤的多因素分析

以患者是否合并肝损伤为因变量(0=pSS无肝损伤,1=pSS肝损伤),以单因素分析(表1)中的阳性结果变量为自变量,进行多因素分析,其中自变量的赋值情况如表2。多因素分析结果显示,ANA阳性、AMA-M2抗体阳性、抗SSB抗体阴性、IgM升高、C4减低、高ESSDAI评分、肝功能指标DBIL、TBA、γ-GT升高是pSS患者出现肝损伤的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 多因素分析中的自变量赋值

表3 pSS合并肝损伤的多因素分析

2.4 pSS合并肝损伤的预测模型构建及效能分析

利用logistics回归模型的独立影响因素以及P值预测概率对pSS合并肝损伤的风险进行预测,约登指数分别为13.33%、16.58%、13.97%、18.51%、16.37%、44.74%、48.27%、40.68%、57.89%、82.04%。见表4,图1。

图1 pSS合并肝损伤的预测模型ROC曲线

表4 pSS合并肝损伤的预测模型构建及效能分析

3 讨论

自身免疫性肝病(AIH)是遗传易感个体在环境诱因下发生一组以肝脏组织为靶器官的自身免疫性疾病,但其中各类疾病在自身免疫的攻击对象、免疫应答类型和临床表现等方面均有各自的特点[2]。pSS是一种侵及外分泌腺如泪腺、唾液腺等的慢性自身免疫病,病变可累及全身多个系统。肝脏作为消化系统外分泌腺之一,因肝内胆管上皮和唾液腺导管上皮细胞有相似的抗原特性,可在pSS患者体内引起淋巴细胞和浆细胞对肝汇管区的浸润,释放各种炎性介质如TNF-α、IL-6等促炎因子,造成肝汇管区小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管和肝细胞、肝血窦内皮细胞的炎症、破坏和阻塞。有研究显示[3],自身免疫性肝病导致的肝损伤和pSS的病理过程相似,两种疾病均起源于导管和上皮细胞异常的表达Ⅱ型人类白细胞抗原分子,且浸润肝脏导管和唾液腺上皮的淋巴细胞均为CD4+T细胞。多项临床研究发现pSS患者合并肝损伤的预后不佳,甚至病程越短,发生肝损伤的几率越大,原因可能与遗传、性别、自身抗体差异、免疫应答类型、T细胞调节异常有关[2-4]。因此,及时发现pSS合并肝损伤进行早期治疗对减缓自身免疫反应、阻止其他系统累及、改善长期预后等具有重要意义。

本研究中pSS合并肝损伤患者85例,发生率为34.1%,稍高于国内外文献报道[1,3-5]。85例肝损伤组中诊断为自身免疫性肝炎(AIH)11例,原发性胆汁性胆管炎(PBC)5例,重叠综合征(AIH+PBC)2例,自身免疫性肝硬化1例,剩余66例有1例患者存在AMA-M2(+),但ALP、γ-GT均正常,仅有TBIL轻度升高(25.6 μmol/L),高度考虑为PBC临床前期,但因费用及科室条件限制,未完善肝穿刺组织病理检查,故未予诊断PBC而是将其暂归于pSS肝脏累及。

本研究结果显示pSS合并肝损伤主要以γ-谷氨酰基转移酶和总胆汁酸升高为主,其次是天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、直接胆红素及总胆红素的升高。所以在治疗方案上,临床医生倾向于选择主要经肾脏代谢的免疫抑制剂如硫唑嘌呤联合糖皮质激素来改善长期预后。近年研究提示CD8+T细胞即细胞毒性T细胞(Cytotoxic Tlymphocyte,CTL)也在自身免疫性肝病的发病过程中发挥重要的作用。可能的机制包括通过靶向谷氨酰胺代谢途径诱导T细胞活化并促进Th1/Th17细胞、CTL的分化导致自身免疫性肝炎发展[6];PD-1/PD-L1通路的沉默增加了CD8+T细胞增殖[7];CD8+T细胞和IFNγ能促进CD4+T细胞诱导的单核细胞向成纤维细胞转变过渡;活化的CD8+T细胞产生促炎因子TNFα促进肝脏纤维化改变[8]。本研究也对两组患者的CD系列进行了比较,发现肝损伤组CD8+T细胞的比例更高,但未显示出统计学差异。可能与部分患者缺乏CD系列检验结果导致样本量较少有关,今后还需进行多中心病例对照研究深入分析证实。

AIH是一种自身免疫反应介导靶向肝细胞的肝脏实质炎症,以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白和(或)γ-球蛋白血症、界面性肝炎为特点,女性较男性易患AIH,男女比例约为1:4[9]。AIH常合并其他自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎(10%～23%)、类风湿关节炎(2%～5%)、干燥综合征(1%～4%)、系统性红斑狼疮(1%～2%)等,典型的血清生化异常表现为肝细胞损伤型改变,即血清ALT和AST水平升高,而反映胆管上皮损伤的γ-GT和ALP水平正常或轻微升高[10]。本研究中11例pSS合并AIH患者有8例出现ALT和AST的升高,6例出现γ-GT升高,4例出现ALP升高,与其典型生化表现基本符合。IgG和(或)球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一,本研究中IgG升高在各组中无明显统计学差异,可能与病例数较少有关,且部分AIH患者基础IgG水平较低,疾病活动时即使IgG水平有所升高但仍处于正常范围内。

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病,多见于中老年女性,最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒,病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎。CSEPREGI等[11]等曾对180例pSS患者进行5年的追踪,发现AMA阳性的患者在5年后有60%发展成为自身免疫性肝病。PBC亦可合并多种自身免疫病,其中以干燥综合征最常见,但本研究中pSS患者最常合并的自身免疫性肝病为AIH,可能与病例数较少有关。与AIH不同,PBC典型生化异常为胆汁淤积损伤型改变,以ALP升高最突出,通常较正常水平升高数倍,血清TBA、γ-GT亦可升高,ALT和AST可正常或轻度升高,但临床上易受酒精、药物及脂肪肝等因素影响。血清AMA是诊断PBC的特异性指标,尤其是AMA-M2亚型的特异性高达90%～95%。血清IgM升高也是PBC的免疫学特征之一,本研究中5例pSS合并PBC患者γ-GT水平均高于正常,4例ALP升高,其中有3例合并AMA-M2阳性,2例出现IgM升高。因PBC患者常合并干燥综合征,故建议对所有诊断为PBC的患者常规问诊是否有眼干、口干、少津、龋齿、腮腺肿大等症状。

研究显示肝损伤组ANA阳性比例更高,GAO等[12]也发现pSS合并PBC患者的ANA滴度高于单纯pSS患者,推测pSS和PBC的同时发生可能会增强免疫反应,导致抗体阳性率升高。但抗SSB抗体在肝损伤组中的阳性率明显低于无肝损伤组,在近期1项548例干燥综合征患者的队列研究中,SHEN等[13]发现抗SSA及SSB阴性的干燥综合征患者较SSA、SSB双阳性的患者口眼干、腮腺肿大、腺体外表现如淋巴瘤的发生率均降低,推测可能与B细胞活化程度有关。本研究中肝损伤组有65例患者无AMA-M2阳性或明确的自身免疫性肝病,这些患者肝功能异常更倾向于解释为自身免疫相关性肝损伤,但不同抗体类型与肝损伤机制的具体关系仍不明确,需要更多前瞻性多中心数据进行证实。

pSS肝脏损害临床上较为常见,多种因素都有可能影响或者加重肝脏损害,给肝脏损伤原因的诊断带来困难。本研究显示球蛋白及IgM在合并肝损伤组明显升高,AMA-M2阳性比例也明显增多,这与国内外的报道相一致,显示该抗体不仅是血清标志性抗体,而且对疾病的进展有一定的预测功能[14-16]。当pSS患者出现血清生化指标异常时,临床医生要仔细询问病史,进行相关实验室检查,必要时长期随访患者或行肝组织活检进一步鉴别,避免出现漏诊误诊。同样,对于不明原因的肝功能异常患者也应注意排查干燥综合征等自身免疫性疾病,充分评估整体病情的基础上,早期合理应用激素及免疫抑制剂对于抑制免疫进程、避免肝硬化结局、改善患者预后等方面具有重要意义,值得进一步深入研究。

本研究中用ROC曲线的方法对回归模型的预测价值进行了计算,结果显示,单项指标的预测均具有一定的价值,但也均存在一定的误差。但是在综合利用指标的P值预测中,显示出预测效率的明显提升。因此提示在临床工作中也需要充分考虑多种因素进行预测,有利于保证预测的准确程度。

作者简介：梁媛媛(1994-),女,硕士研究生,研究方向:自身免疫性疾病、干燥综合征;汤建平(1965-),男,博士,主任医师,研究方向:自身免疫性疾病、干燥综合征。