CYP3A4基因多态性对精神分裂症患者齐拉西酮血药浓度的影响＊

钟彩妮 曾环思 蒋家兵 王裕锋 钟易霖 彭陈陈

1.深圳市康宁医院/深圳市精神卫生中心药学部 (广东 深圳 518020)

2.深圳市康宁医院/深圳市精神卫生中心生化与药学实验室(广东 深圳 518020)

齐拉西酮是新型的非典型抗精神病药，用于精神分裂症的急性期和维持期的治疗，疗效确切，锥体外系及代谢综合征相关的不良反应少[1-2]。齐拉西酮药物浓度个体间差异相差几倍至几十倍，影响药物在体内代谢的因素复杂且尚未明确。齐拉西酮在体内主要经肝脏细胞色素P450(CYP450)3A4酶氧化代谢，个体间遗传背景的差异可能是影响齐拉西酮血药浓度的原因之一[3-4]，因此，本研究旨在研究CYP3A4基因多态性对精神分裂症患者齐拉西酮血药浓度的影响，为临床个体化用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2018年1月1日至2020年6月30日深圳市康宁医院治疗的符合入排标准的精神分裂症患者70例为研究对象。本方案经深圳市康宁医院伦理委员会批准，所有患者或家属签署知情同意书。

入组标准：诊断为精神分裂症；年龄在18～60岁；使用齐拉西酮治疗；排除标准：入组6周内曾使用长效抗精神病药物者；既往氯氮平常规治疗无效或极其躁动者；妊娠期或哺乳期妇女；肝功能异常及其他严重躯体疾病者；有心电QT间期(QTc)延长或给药前QTc ≥ 450ms者；治疗期间合并使用CYP3A4抑制剂或诱导剂。

1.2 方法入组患者给予齐拉西酮治疗，初始剂量为40mg·d-1，每隔1～3d增量一次，增量幅度为40mg·d-1，主治医师根据患者临床需求调整齐拉西酮给药剂量，推荐剂量为120～160 mg·d-1。血药浓度检测：治疗大于两周监测齐拉西酮稳态谷浓度，清晨给药前抽取静脉血5 mL，采用本实验室日常检测齐拉西酮的方法，取上层血清，乙腈蛋白沉淀，高速离心，取上清样本于岛津公司LC-MS/MS 8040检测。同一患者多次测量血药浓度选择最后一次测量的结果进行比较，不同剂量以剂量校正，即浓度剂量比(C/D)= 血药浓度/剂量。基因测序：清晨抽取静脉全血2 mL，置-80℃低温冰箱保存，干冰运输，CYP3A4基因检测由广州基迪奥生物科技有限公司完成。采用PRIMER PLEX2进行引物设计，PCR方式纯化，天根生化磁珠试剂盒提取DNA，PCR扩增后，使用AΒI 3730XL测序仪测序检测位点为CYP3A4＊1G(rs2242480，C>T)和CYP3A4＊18Β(rs28371759，A>G)。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行分析，定量数据结果以均数±标准差(±s)表示，服从正态分布采用t检验和单因素方差(One-way ANOVA)分析，不服从正态分布采用非参数(Kruskal Wallis)检验；定性资料以例数和百分率(%)表示，用χ2检验比较；基因多态性用χ2检验进行Hardy-Weinberg(HW)平衡检验；采用多元线性回归分析各协变量对齐拉西酮血药浓度的影响。

2 结 果

2.1 一般资料共纳入7 0 例精神分裂症患者，年龄为(3 4.5 1±1 1.4 7)岁，体重(5 7.8 6±7.8 3) kg，给药剂量(79.14±33.95)mg·d-1，齐拉西酮血药浓度范围(13.0～415.5)ng·mL-1，平均为(100.35± 82.66)ng·mL-1，C/D为(1.23± 0.73)ng·mL-1·mg-1·d。

2.2 CYP3A4基因多态性患者CYP3A4 ＊1G基因突变频率为25.71%，经检验，符合HW平衡(χ2=0.155，P>0.05)；CYP3A4＊18Β基因突变频率为1.43%，符合HW平衡(χ2=0.015，P>0.05)，表明本研究纳入的样本具有代表性。

2.3 影响齐拉西酮血药浓度的单因素分析根据患者性别、年龄、合并用药及基因型分组进行单因素分析，经比较，男性组与女性组、<30岁组与≥30岁组、单一用药组与合并用药组、CYP3A4 ＊18Β AA组与AG组，组间血药浓度和C/D差异无统计学意义(P>0.05)。CYP3A4 ＊1G不同基因型齐拉西酮C/D组间有显著性差异(P<0.05)，CC组为(1.17±0.62)ng·mL-1·mg-1·d，CT组为(1.12±0.69)ng·mL-1·mg-1·d，TT组为(2.44±1.02)ng·mL-1·mg-1·d，经组内两两比较，TT组齐拉西酮C/D较CT组高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 患者CYP3A4基因分布情况

表2 齐拉西酮血药浓度在不同组间的单因素分析

表3 齐拉西酮血药浓度与协变量的多元线性回归分析

2.4 多元线性回归分析将计量资料血药浓度、年龄、体重、剂量分别取对数，纳入性别(男性为对照组)、年龄、体重、剂量、合并用药(单一用药为对照组)、CYP3A4＊1G基因型(CC为对照组)及 CYP3A4＊18Β基因型(AA为对照组)进行逐步法多元线性回归分析，模型调整后R2=0.503(P<0.001)，德宾-沃森值(DW)为1.917。由表3可见，剂量与血药浓度存在显著正相关，CYP3A4＊1G TT型患者的血药浓度较CC型患者高35.40%(P<0.05)，其他变量与齐拉西酮血药浓度均无显著相关(P>0.05)。

3 讨 论

齐拉西酮是多巴胺D2拮抗剂和5-羟色胺5-HT2A、5-HT2C和5-HT1D拮抗剂，同时激动5-HT1A受体，对5-HT 和去甲肾上腺素(NE)的再摄取有抑制作用[5-6]，临床用于治疗精神分裂症或分裂情感性精神障碍。齐拉西酮血药浓度个体间差异较大，欧洲AGNP指南[7-8]推荐的齐拉西酮血药浓度范围为(50～200)ng·mL-1，警戒浓度为400ng·mL-1，C/D为(1.14-2.03)ng·mL-1·mg-1·d，并建议应定期监测齐拉西酮血药浓度(2级推荐)。遗传基因多态性是影响药物体内代谢的重要因素，CYP3A4酶影响30～40%的药物氧化代谢，如某些抗生素、钙通道阻滞剂、抗抑郁药、免疫抑制剂等[9-11]，是非常重要的药物代谢酶之一。

研究发现，在中国汉族人群中CYP3A4 ＊1G和＊18Β基因突变频率较高[9，12]。Hu等[11]人发现1114名中国汉族人群中，CYP3A4＊1G和＊18Β等位基因突变频率为24.01%和1.26%，与前期结果相似，本研究70例精神分裂症患者中 ＊1G和＊18Β等位基因突变频率为25.71%和1.43%。代谢酶活性的大小，主要表现在改变药物在体内的药代动力学特点[13-14]，进而影响药物的血药浓度、疗效和不良反应。本研究结果显示，CYP3A4＊1G基因多态性影响齐拉西酮的血药浓度，TT型或CT型患者的齐拉西酮血药浓度高于CC型，CYP3A4＊1G等位基因突变可降低CYP3A4代谢酶活性，导致TT型基因齐拉西酮血药浓度较高。研究也表明，＊1G等位基因突变可影响阿立哌唑、氯吡格雷、阿托伐他汀钙等药物的体内药动学参数[15-17]。本研究未见CYP3A4＊18Β基因突变与齐拉西酮血药浓度存在明显相关性，可能与样本量小有较大的关系。

本研究纳入协变量包括年龄、性别、体重、剂量、合并用药及CYP3A4基因型探讨齐拉西酮血药浓度的影响因素，影响较大的是齐拉西酮药物的剂量和CYP3A4＊1G TT型。多元线性回归模型仅能解释50.3%的血药浓度的变化，说明齐拉西酮体内药代动力学复杂，血药浓度与CYP3A4基因多态性的相关关系有待进一步研究。

综合上述，齐拉西酮血药浓度与剂量和CYP3A4 ＊1G基因多态性相关，结合CYP3A4基因多态性及血药浓度可为临床合理用药提供参考，保障临床使用齐拉西酮的安全有效。建议服用齐拉西酮时应避免联合使用CYP3A4酶的诱导剂或抑制剂，若治疗效果不佳、血药浓度异常时应结合基因型及血药浓度调整剂量。