代谢综合征与阿尔茨海默病的相关性及机制研究进展

李雅萍，李霞

200000 上海市，上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年科

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种环境、遗传等多因素共同导致的进行性神经退行性疾病，其脑部病理变化被认为在临床症状出现前20 年或更早就已产生［1-2］。近期研究发现代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）患者在病程中有认知功能下降趋势。现有治疗方法仍无法有效延缓或逆转AD 病理进程，但MetS 及其各组分则相对可控，本文将对MetS 所致认知障碍与AD 相关性及其可能的机制进行综述，以期提供MetS 相关认知障碍的早期诊断与治疗新思路。

1 代谢综合征和阿尔茨海默病的相关性

1.1 MetS 作为整体与AD 发病的相关性

MetS 诊断项目包括高血糖、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症及腹型肥胖，符合上述三项及以上条目即可确定诊断。

现有研究支持MetS 作为一个整体可使AD 风险增加，有效治疗MetS 可以相对降低AD 患病风险。如ZUIN 等［3］Meta 分析显示MetS 患者的AD 风险较健康人群增加10%（HR=1.10，95% CI=1.05～1.15），并进一步指出在回顾性队列研究中该风险可进一步提升至11%（HR=1.11，95% CI=1.08～1.66），同时发现部分研究表现出阴性结果，可能是随访时间过短、样本量不足等原因造成的；同时韩国学者LEE 等［4］基于国家健康筛查报告，提出良好地控制MetS 各组分——尤其是高血压和空腹血糖，能显著降低AD 及痴呆的发病风险，但因果关系有待证实。

MetS 影响AD 认知功能的过程中存在累积暴露效应和时间效应。韩国开展一项150 万人参与的大样本研究，采用了赋分、加权等方法发现随着MetS 暴露评分越高，各组别人群的AD 发病率均呈上升趋势［5］；此外，英国的白厅二期项目（Whitehall ⅡStudy）对35～55 岁人群进行长达10 年的随访，期间共开展3 次MetS 筛查诊断，结果表明有2～3 次被诊断为MetS 的患者认知分数明显较低，而至少有1 次排除MetS 诊断的人群和健康对照组的认知分数及变化趋势均没有显著差异［6］。

除此之外， 轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI） 共 病MetS 患 者 将 来 进 展为AD 的风险较单纯 MCI 患者增加（OR=2.95，95% CI=1.23～7.05），MCI 患者若仅共病MetS 的单一组分（糖尿病），该风险增高程度减弱（OR=1.5，95% CI=1.20～1.95）［7］，提示MetS 较糖尿病更适合作为MCI 患者未来发展为AD 预测风险因子。

1.2 代谢综合征各组分与AD 发病相关性

在MetS 临床前期，即使仅暴露于MetS 单一组分的患者未来罹患痴呆及AD 的风险均已明显升高［5］，提示MetS 临床前期的代谢紊乱状态已经对未来认知功能下降构成不可忽视的影响，本节将对MetS 各组分与AD发病的相关性进行叙述。

1.2.1 高血压： 高血压指收缩压≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥85 mmHg，或已使用降压药物。收缩压升高是AD 的风险因素已得到较多证据支持［8-9］，且LENNON 等［10］发现收缩压升高程度与AD 发病风险存在量效关系，其中轻、中度高血压（收缩压140～159 mmHg）和中、重度高血压（收缩压≥160 mmHg）分别使上述风险增加18%和25%，尤其是中年期罹患高血压的人群［11］；而单纯性舒张期高血压并未发现其与AD 之间存在明显关联，可能的原因是造成认知功能障碍病理损伤的直接因素是收缩压峰值，而舒张压升高达不到病理性破坏所要求的阈值。

1.2.2 高血糖：高血糖指空腹血糖≥6.l mmol/L 或糖负荷2 h 后血糖≥7.8 mmol/L 和/或已确诊为糖尿病并治疗者。长期持续的血糖升高状态是AD 发病的重要危险因素，近年来逐渐成为AD 研究热点［12］。流行病学调查表明高血糖个体痴呆发病、从轻度认知障碍迅速转换AD 的风险均升高，表明糖代谢失调在AD 的发病和进展中均起到重要作用［8］。此外，血糖升高程度比是否患有糖尿病在解释糖代谢紊乱影响AD 发病时更具有意义［13-14］。

1.2.3 腹型肥胖（中心性肥胖）：腹型肥胖的标准腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm。既往研究多应用BMI来反映肥胖，虽然已有大量研究证明了中年人BMI 超标会导致痴呆风险增加［15-16］，且是唯一与老年人脑内淀粉样蛋白沉积显著相关的血管风险因素［17］，但有关老年期肥胖与AD，不同的研究得出高BMI 是AD 的保护因素、危险因素、无关等矛盾结果［18-20］，其原因可能是BMI 不能精确反映体内脂肪含量和分布情况，而较高比例的肌肉质量被认为与较佳的认知测试结果有关［21］，因此在预测AD 风险时急需一个更精准、合适的指标。国内外多项研究已初步显示腹型肥胖会增加认知障碍风险［22-23］，但罕有研究进一步区分与阐明腹型肥胖是否会影响AD 及其认知功能，仅一项研究初步证实老年早期（65～76 岁）的高腹围与较高的晚发型AD发病风险相关［24］。

1.2.4 高甘油三酯血症：高甘油三酯血症指空腹血清三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.70 mmol/L。大脑富含脂质组织，任何情况的血脂异常均会阻碍大脑正常脂质代谢进程，如增加脑组织淀粉样斑块形成以及海马和内丘皮质等脑区萎缩，但有研究指出仅在认知功能正常老年人群中发现高TG 与Aβ 沉积有关，在AD患者中并没有发现类似相关性［25］；此外AD 患者可以仅有TG 水平升高而胆固醇水平等正常［26-27］；ZHU等［28］大样本前瞻性研究Meta 分析显示高甘油三酯血症患者AD 的患病风险较健康人群增加10%（RR=1.10，95% CI=1.04～1.15），TG 水平每升高3 mmol/L 则AD 的风险增加12%（RR=1.12，95% CI=1.05～1.21）。

1.2.5 低高密度脂蛋白胆固醇血症：即高密度脂蛋白胆固醇＜1.04 mmol/L。脑组织具备合成胆固醇的能力，但其中任何一个环节中断均可影响脑功能，现有研究发现总胆固醇水平与AD 的关系在不同人体状态下的表现并不一致，具体表现为中年期胆固醇升高可增加未来AD的发病率，而AD 患者的胆固醇水平却会随着年龄增长而不断下降［29］，关于HDL-C 在AD 发病过程中的影响作用仍存在争议，仅部分研究发现HDL-C 是AD 的保护因素，体现在减少β-淀粉样蛋白斑块的堆积，进而减少神经系统炎症等，后进一步证明HDL-C 下降与AD 具有相关性［30］。

2 MetS 影响AD 发病的相关机制

MetS 在慢性病程中表现出持续的病理状态，包括炎症、高胰岛素血症、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、血管损伤和氧化应激。近年来的研究将上述复杂机制与AD的病理过程联系起来。

2.1 胰岛素抵抗

MetS 的核心病理机制是IR，其特征为靶组织器官对胰岛素的低敏感性、外周高胰岛素血症和终末期高血糖等，过去十年研究已阐明IR 与认知障碍和脑萎缩存在关联；与此同时，不溶性纤维蛋白在各器官中的积累被发现是AD 和糖尿病的共同病理特征，提示AD 的发展可能与糖尿病的发展存在共有的上游通路［31］。

胰岛素在人脑中具有调控摄食、体质量、进食习惯、能量平衡的作用，而在AD 病理进程中IR 发挥了不可忽视的作用［32］。高胰岛素血症可过度激活NADPH 氧化酶活性并导致活性氧自由基（ROS）产生，增加淀粉样前体肽β（AβPP）的表达，导致其下游的淀粉样蛋白β（Aβ）42 表达和沉积增加，最终表现为脑组织淀粉样斑块的形成，而后者正是AD 典型的病理特征；胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1 受体在正常人脑中含量丰富、分布广泛，可防止淀粉样蛋白的形成，AD 患者尸检报告发现两者含量明显减少；胰岛素降解酶可能是上述过程的关键酶，降解胰岛素的同时降解AβPP、Aβ 和淀粉蛋白等［33］，在高胰岛素血症期间，优先将胰岛素降解为Aβ，促进其寡聚成不溶性的聚集物。

临床研究指出，IR 与大脑特定脑区（额叶、颞叶和顶叶皮质）的葡萄糖代谢降低高度相关，其中注意力缺陷患者中发现海马体等脑区的葡萄糖能力降低高达25%，这些代谢紊乱甚至在AD 临床前期就已存在，尤其是携带APOE4 基因的人群［34］。

2.2 神经系统免疫炎症

AD 患者脑组织内Aβ 的沉积激活神经小胶质细胞、星形细胞的炎症反应，后者在清除病理性的聚集肽类物质的同时，可通过炎症级联激活产生并分泌过量的炎症趋化因子、促炎细胞因子、ROS 等，最终对神经发生、突触形成、神经元可塑性产生有害影响，加速了tau 蛋白磷酸化和神经细胞的氧化损伤［35］。

MetS 同时被视为慢性系统性炎症状态，在上述病理进程中的各环节起到加速、激活作用，加重各脑区病理负担［36］。

2.3 脂肪因子紊乱

脂肪因子主要指脂肪组织分泌的瘦素和脂联素，可影响下丘脑、海马等脑区功能来调节代谢、摄食行为，影响神经突触可塑性、神经发生和记忆巩固，参与中枢免疫炎症反应及血管内皮功能维持，MetS 患者表现出脂肪因子发生紊乱，呈现“瘦素抵抗、瘦素水平升高、脂联素水平下降”［37］。

脑组织瘦素抵抗及水平升高可干扰AD 病理进程，动物实验提示瘦素可激活AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）调节Aβ 的生成和降解［38］，还能协同胰岛素、胰岛素样生长因子-1 调节脑区功能［39］；部分认为脂联素在AD 病理进程中具有保护作用，如脂联素剥夺的成年大鼠的脑组织表现出Aβ 的沉积、tau 蛋白过度磷酸化和神经炎症等AD 类似病理特征［40］，但也有其他学者质疑外周脂联素能否跨越血脑屏障进入中枢，而当前研究仍停滞于测定血浆脂联素水平［39］。

3 小结

具有多种心血管风险因素的MetS 可致健康人群和MCI 患者进展为AD 的风险更高，其中MetS 病程长短、暴露累积、严重程度、控制情况均会产生一定影响，聚焦MetS 整体的综合性早期预防、诊断、治疗可一定程度减少认知功能障碍风险；相对来说，高血压、高血糖有较多证据支持是AD 的危险因素；大脑富含各类脂质，且以糖原为主要能源，MetS 所致代谢紊乱使大脑功能平衡失调，可能涉及IR、神经免疫炎症反应、脂肪因子紊乱等机制。

未来的研究将基于MetS 动物模型实验及前瞻性队列研究阐明MetS 与AD 认知障碍间因果关系，筛选验证病理机制的具体通路；监测MetS 所需的血压、血糖、腹围、血脂等指标简洁、直观、可及，在MetS 诊断基础上进一步纳入AD 的相关保护、危险因素，明确严格被血脑屏障分隔的中枢与外周血脂相关性，可建立完善有效预测模型及制订未来干预策略。

作者贡献：李雅萍负责文章的构思与设计，进行文献及相关资料的收集、整理，并起草、撰写论文；李霞负责论文修订、文章的质量控制及审校、对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。