葛斛调脂方干预代谢综合征患者的随机对照研究

郑蓉，刘志栋，王淼，张笑，陈俊岚，周时高

200032 上海市，上海中医药大学附属龙华医院中医示范科

21 世纪以来，随着社会经济水平的提高，食物种类更加精细化和多样化，加之生活方式和饮食结构的改变，导致了代谢综合征（MetS）在全球范围内的流行。据国际糖尿病联盟统计，全球有20%～25%的人被确诊为MetS［1］。流行病学研究预计到2035 年，全球MetS患病率将增长至53%［2］。一项来自2011—2016 年的美国健康和营养调查显示，美国有34.7%的20 岁以上成年人符合MetS 的诊断标准［3］。据我国居民营养与健康状况2010—2012 年数据分析，我国成年人MetS 患病率为11.0%，且随年龄增长呈递增趋势［4］。MetS 易诱发全身代谢紊乱，是心脑血管疾病的高危风险因素。因此，MetS 的预防和治疗已成为人类现代社会迫切需要解决的重大卫生问题。

目前医学界公认的防治MetS 的主要措施是治疗性生活方式的干预和定期服用降糖、调脂、降压等药物为主的综合治疗，针对MetS 的治疗尚无有效的多靶点、多环节治疗药物。这类治疗方案对患者的依从性要求高，不易长期坚持，经济负担较重，MetS 的有效干预措施有待进一步探索。祖国医学将MetS 的临床症状归于“肥胖”“消渴”“痞满”“脾瘅”等。结合中医理论，已有不少临床实践运用中药提取物、中药复方及针灸治疗MetS。仝小林院士提出把MetS 分为4 个阶段：分别是郁、热、虚、损，并提出以小陷胸汤调痰热互结之态的理论，可加威灵仙、红曲和桑叶、桑枝、桑白皮分别降低血脂、血糖、尿酸［5］；韩笑等［6］以“通经调脏”思想为指导，运用针刺联合推拿手法治疗肝胃郁热型MetS 患者，发现不仅能降低各项理化指标，还可以有效缩减腰围。

本课题组基于中医学“治未病”思想，认为阴虚内热是MetS 发生、发展过程中的一个关键病理阶段和重要证型，在前期研究的基础上，结合实践经验，采用葛斛调脂方治疗MetS 中阴虚内热型的患者，通过临床随机对照试验，对MetS 患者腰围（WC）、体质量、体脂率（BFP）及血脂水平等进对比分析，探讨葛斛调脂方干预MetS 患者的疗效及安全性，以期为中医药治疗MetS 提供理论依据和临床指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究采用随机对照试验的研究方法。2021 年6月—2022 年11 月前瞻性选取上海中医药大学附属龙华医院门诊及住院收治的符合MetS 标准的患者84 例为研究对象。应用SPSS 25.0 统计软件，给定随机种子数，产生受试者所接受处理的随机安排，受试者按照1∶1比率随机入组，葛斛组42 例、对照组42 例。按照每例患者就诊的先后顺序和药物编号发放药品，该药品编号在整个研究过程中保持不变。

1.2 伦理审批

本研究已在中国临床试验注册中心（注册号：CHICTR190002685）完成注册，同时通过了本院内部伦理委员会批准（批件编号：SHDC12019X16 号）。所有患者已签署知情同意书。

1.3 纳入标准

（1）18～75 周岁，性别不限；（2）符合MetS 的西医诊断标准并满足MetS-阴虚内热证的分型标准；（3）患者自愿签订知情同意书，并且承诺根据研究方案的要求参与对应的检查、治疗与访视。

1.4 排除标准

（1）妊娠期或哺乳期妇女；（2）合并严重肝、肾脏器病变或重大心脑血管疾病者；（3）对干预药物过敏及过敏体质者；（4）依从性极差或有精神疾病者；（5）甲状腺功能减退或下丘脑疾病引起的肥胖，女性腺体功能减退（绝经后肥胖），多囊卵巢综合征，某些药物引起的药源性肥胖等继发性肥胖患者。

1.5 诊断标准

1.5.1 西医诊断标准参照《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）下》［7］及《成人体重判定：WS/T428-2013》［8］拟定如下，（1）中心型肥胖：WC ≥85 cm（女），WC ≥90 cm（男）；（2）高血糖：空腹血糖≥6.l mmol/L 或糖负荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 和/或已被确诊为糖尿病并治疗；（3）高血压：血压≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或已患有高血压并接受治疗者；（4）空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L；（5）空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜l.04 mmol/L。以上5 项中满足3 项或以上即可被确诊为MetS。

1.5.2 参照《中药新药临床研究指导原则：试行》［9］，拟定为阴虚内热型MetS 的诊断标准如下，主症：形体肥胖，咽干口燥，多食易饥；次症：口渴喜饮，五心烦热，心悸失眠，大便燥结，小便短黄；舌脉：舌红少津，苔少，脉细；主症至少满足1 个，次症满足1～2 个，舌、脉基本符合者可诊断为MetS-阴虚内热证。

1.6 干预方法

葛斛组应用葛斛调脂方颗粒治疗（铁皮石斛6 g，葛根6 g），患者空腹早晚各1 次，1 包/次，冲服，服用8 周。对照组应用安慰剂颗粒干预，患者空腹早晚各1 次，1 包/次，冲服，服用8 周。干预期间对两组患者进行相同的健康宣教（包括膳食方案和运动处方的指导）。葛斛调脂方颗粒和安慰剂颗粒均由四川新绿色药业科技发展有限公司制作。

1.7 观察指标

1.7.1 疗效指标：（1）WC。于治疗前后测量，测量方法为两足分开（距离25～30 cm），身体呈直立状态，测量部位在两侧骼嵴的最上端与骨性胸廓最下端的中点水平面上。（2）体质量、BMI 及BFP，统一使用日本TANITA innerscan BC-310 测量。（3）实验室检查指标，包括FBG、总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HDL-C。检测并记录各指标治疗前后的差值。

1.7.2 安全性指标：肝肾功能、血清电解质、血常规、尿常规、12 导联心电图，两组患者治疗前后各自检查并记录一次。同时观察治疗全过程中不良事件的发生情况。

1.8 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件分析实验数据，满足正态性的计量资料以（±s）描述，偏态分布的计量资料以M（QR）描述。符合正态分布的两组间计量数据比较采用独立样本t 检验或t'检验（方差不齐时），不符合正态分布的计量数据两组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料的组间比较采用χ2检验。双侧检验水准α 设为0.05，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

在8 周的干预时间里，受一定外界因素影响，葛斛组和对照组各有1 例受试者不能完成复诊，最终葛斛组41 例、对照组41 例完成8 周的干预研究。

葛斛组男20 例、女21 例，平均年龄（54.8±12.3）岁；对照组男21 例、女20 例，平均年龄（56.5±12.3）岁。两组患者的性别构成和年龄比较，差异无统计学意义（χ2=0.049，P=0.825；t=-0.610，P=0.544）。

2.2 WC、体质量、BMI、BFP 比较

治疗前两组患者WC、体质量、BMI、BFP 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后WC、体质量、BMI、BFP 差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前腰围、体质量、BMI、BFP 及治疗前后差值比较Table 1 Comparison of WC，body weight，BMI，BFP and difference before and after treatment between two groups

2.3 血脂与FBG 比较

治疗前两组患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后TG、TC 及FBG 差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前血脂、FBG 及治疗前后差值比较（mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipid levels and FBG before and after treatment between two groups

2.4 安全性指标

治疗前后，两组患者的心电图，血、尿、便常规及肝肾功能等指标均未出现异常情况，在治疗和随访结束后也未发生严重不良反应事件，提示葛斛调脂方颗粒具有良好的安全性。

3 讨论

本研究结果显示，经过8 周的干预，葛斛调脂方对MetS 患者的治疗效果优于对照组安慰剂治疗，能很好地改善WC、体质量、BMI、BFP、TG、TC 和FBG，同时具有较好的临床安全性。

MetS 患者的临床症状往往并不明显，但实际上体内已发生代谢紊乱，故而早诊断、早治疗是防治其进一步发展的关键举措。中医素有“整体观念”“治未病”“异病同治”的理念，运用中医思维可以对MetS 患者的全身代谢紊乱状态可以先进行一个预防治疗和综合调理，以延缓并发症的发生。饮食不节，嗜烟喜酒，安逸懒动，情志失调，禀赋不足及肾精亏虚等均是MetS 发病的相关病因。

本研究发现MetS 患者发病早中期有体形肥胖、多食易饥、咽干口燥、口渴喜饮、五心烦热、大便干燥等普遍证候，即进入“阴虚内热”的病理阶段。葛斛调脂方由葛根、铁皮石斛两味中药组成，二者作为天然药物的使用时间久远，安全性高，具有良好的药用治疗价值，从现代药理学研究上来看能够很好地起到减重、降脂、调糖等功效。方中葛根味甘性凉，归脾、胃、肺经，升发脾胃清阳之气，有生津止渴、解肌退热、通经活络等功效。葛根包含葛根素、大豆素、大豆苷等。研究表明葛根素具有血管活性，在血脂和血压调节上有明显优势，或与提升血管内皮素及一氧化氮水平相关［10-11］。葛根素可以提高大鼠模型的胰岛素敏感性，阻止向MetS 的进一步演变［12］。向芳［13］通过给63 例MetS 患者中注射葛根素发现其能降低血脂、血压，也是优良的胰岛素增敏剂。方中所用铁皮石斛因其性甘寒，归胃肾经，有益胃生津、滋阴清热的作用。铁皮石斛含有丰富的多糖、生物碱、多酚、氨基酸、微量元素和联苄类化合物等成分，能降低高脂高胆固醇饲料诱导的ApoE 小鼠血清中脂质含量及主动脉内脂质斑块的沉积，抑制肿瘤坏死因子α、白介素6 的表达，从而减少动脉粥样硬化损伤［14］。铁皮石斛多糖可通过过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPAR-γ）调节细胞胰岛素敏感性和改善异常脂质代谢［15］。研究通过给高脂肪饮食喂养下的小鼠喂食铁皮石斛膳食纤维11 周发现可以有效缓解小鼠的肥胖状态、改善炎症和氧化应激水平［16］。总的来说，铁皮石斛可以调节细胞凋亡信号通道和改善炎症状态来起到使血脂、血糖下降的效果［17］。中药复方治疗MetS 是通过多层次、多靶点发挥功效的［18］。针对此症候表现，结合临床经验，上海中医中医药大学附属龙华医院名中医周时高教授选用葛根配合铁皮石斛这两味药，二者可以共奏滋阴清热、生津止渴之效，切合MetS-阴虚内热证患者的症候特点。

综上所述，研究证明葛斛调脂方治疗MetS 患者疗效确切，特别是在WC、体质量、BFP 及部分血脂指标的改善方面。但本研究侧重葛斛调脂方对MetS 患者的WC、体质量、BFP 及血脂水平等的影响，并没有进一步深入探讨这类患者的其他指标，如胰岛素功能、炎症因子等。同时，本研究样本量较小，研究的证型相对单一，论证力度存在不足，未展开研究MetS 所有中医证型，尚有一定的局限性。另外，本研究观察随访周期相对较短，不能很好地体现患者治疗后的远期疗效及预后。未来仍需通过体内、外研究进一步分析葛斛调脂方治疗MetS 的作用机制和潜在靶点，并开展更加严谨的大样本、高质量的随机对照试验或真实世界研究，为临床应用葛斛调脂方补充更多理论依据。

作者贡献：郑蓉进行文章的撰写及统计学处理；郑蓉、刘志栋、陈俊岚进行数据收集和整理；王淼进行研究的实施与可行性分析；张笑进行研究方案的设计；周时高进行论文的修订，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。