孕晚期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平与不良妊娠结局的关系研究

赵茹，韩晨，黄泽宇，王茜，胡君，葛智娟，毕艳，沈山梅，*

1.210003 江苏省南京市，南京医科大学鼓楼临床医学院内分泌科

2.210003 江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科

3.214121 江苏省无锡市，华东疗养院健康管理科

尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物。生理水平的血清尿酸在抗氧化、延缓认知衰退等方面发挥积极作用［1-2］，而过高浓度的血清尿酸水平与糖尿病、心脑血管疾病等的发生相关［3-4］。不良妊娠结局是指妊娠、分娩相关并发症对孕产妇和胎儿近期与远期的影响［5-6］，严重危害母婴身心健康，给家庭及社会带来了沉重的负担，因此尽早识别不良妊娠结局的危险因素有利于及时干预、治疗，促进优生优育。研究表明，孕期血清尿酸代谢紊乱可参与子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限等不良妊娠结局的发生、发展［7-8］。血清尿酸代谢紊乱可介导血管内皮细胞氧化应激损伤，阻碍胎盘营养物质转运，影响胎儿生长发育［9-10］。血清尿酸的代谢受饮食习惯及肾脏功能等因素影响，因此，血清尿酸/肌酐可降低肾功能的干扰，更稳定地反映机体血清尿酸水平［11］。既往研究报道，血清尿酸/肌酐在代谢综合征、高血压、慢性肾脏病等方面有预测作用［11-13］，然而，少有研究比较血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不良妊娠结局中的预测价值，涉及血清尿酸/肌酐与不良妊娠结局的研究也鲜有报道。鉴于此，本研究旨在分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐与不良妊娠结局的相关性，并比较两者对不良妊娠结局的预测能力，为降低不良妊娠结局发生风险、改善母婴预后提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015—2022 年于南京大学医学院附属鼓楼医院常规产检及生产的单胎活产孕妇743 例为研究对象。根据是否发生不良妊娠结局，将孕妇分为正常组344 例和不良结局组399 例。排除标准：（1）合并肝功能或肾功能不全者；（2）合并血液系统、免疫系统疾病及凝血功能障碍者；（3）合并肺脏、心脏、肿瘤及肝脏等严重疾病者；（4）合并胎盘位置及功能异常者；（5）患有精神病者；（6）病例数据资料记录不全者。本研究已通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准（2019-284-01），入组对象均签署知情同意书。

1.2 相关定义及标准

1.2.1 不良妊娠结局为一泛指名词，是指妊娠、分娩相关并发症对孕产妇和胎儿近期与远期的影响［5-6］，本文纳入的不良妊娠结局包括：子痫前期、剖宫产、早产、宫内生长受限、巨大儿、低体质量儿、大于胎龄儿、小于胎龄儿。

1.2.2 子痫前期：高血压［收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），舒张压≥90 mmHg，2 次测量间隔≥4 h］和蛋白尿，或无蛋白尿，但妊娠20 周后出现终末器官功能障碍［14］；早产：胎龄＜37 周时分娩［15］；低体质量儿：出生体质量＜2 500 g［16］；巨大儿：为出生体质量＞4 000 g［17］；大于胎龄儿：出生体质量≥给定胎龄的第90 百分位数［18］；小于胎龄儿：出生体质量≤给定胎龄的第10 百分位数［19］。

1.3 数据收集

从南京大学医学院附属鼓楼医院电子病历系统收集相关信息，包括孕妇年龄、BMI（临产前体质量/身高2）、月经史、孕产史、既往病史、孕24～28 周葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖结果及孕28～32 周血清尿酸、血脂和肝肾功能。

1.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐水平分层

以四分位数将血清尿酸水平分为：Q1（＜257 μmol/L）、Q2（257～359 μmol/L）、Q3（＞359 μmol/L）；以四分位数将血清尿酸/肌酐水平分为：q1（＜5.88）、q2（5.88～7.94）、q3（＞7.94）。

1.5 统计学方法

使用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示。采用多因素Logistic 回归分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平与不良妊娠结局的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇基线资料比较

两组孕妇血清肌酐、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、空腹血糖、1 h 血糖、2 h 血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不良结局组孕妇年龄、BMI、血清尿酸、血清尿酸/肌酐、三酰甘油高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组孕妇基线资料比较［M（P25，P75）］Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women

2.2 孕妇不良妊娠结局分析

不良结局组399 例孕妇中剖宫产305 例（76.4%）、子痫前期107 例（26.8%）、早产70 例（17.5%）、宫内生长受限29 例（7.2%）、巨大儿57 例（14.2%）、低体质量儿26 例（6.5%）、大于胎龄儿48 例（12.0%）、小于胎龄儿34 例（8.5%）。

2.3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐对不良妊娠结局影响的多因素Logistic 回归分析

分别以是否发生各不良妊娠结局（赋值：是=1，否=2）为因变量，以不同四分位血清尿酸（赋值：Q1=1，Q2=2，Q3=3）、血清尿酸/肌酐（赋值：q1=1，q2=2，q3=3）为自变量进行多因素Logistic 回归分析。校正混杂因素后结果显示，与Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平时子痫前期、宫内生长受限的发生风险增加（P＜0.05）；与q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平时子痫前期的发生风险增加，q3 水平时早产、宫内生长受限的发生风险增加，而q3 水平时巨大儿、大于胎龄儿的发生风险降低（P＜0.05），见表2。

2.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年龄亚组对子痫前期、早产的影响

根据孕妇的中位年龄，将孕妇分为年龄＜30 岁亚组（341 例）及年龄≥30 岁亚组（402 例）。分别以是否发生子痫前期、早产（赋值：是=1，否=2）为因变量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（赋值同上）为自变量对不同年龄亚组孕妇进行多因素Logistic 回归分析。校正混杂因素后结果示，与Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在两个年龄亚组中子痫前期的发生风险均增加（P＜0.05）；与q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在年龄≥30 岁孕妇中子痫前期的发生风险增加（P＜0.05），见表3。

表3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年龄亚组对子痫前期、早产的影响Table 3 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different age subgroups

2.5 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕产次组对子痫前期、早产的影响

根据既往孕产次情况，将孕妇分为初产妇亚组（539例）及经产妇亚组（194 例）。分别以是否发生子痫前期、早产（赋值同上）为因变量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（赋值同上）为自变量对不同孕产次亚组孕妇进行多因素Logistic 回归分析。校正混杂因素后结果显示，与Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在初产妇中子痫前期的发生风险增加（P＜0.05）；与q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在初产妇中子痫前期的发生风险增加，q3 水平在初产妇中早产的发生风险增加（P＜0.05），见表4。

表4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕产次亚组对子痫前期、早产的影响Table 4 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different subgroups of pregnancies and deliveries

3 讨论

尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物，高水平血清尿酸与母婴不良预后相关。由于妊娠期特殊的代谢状态，血清尿酸呈动态变化，孕早期雌激素水平升高、肾血流量和肾小球滤过率增加，促进尿酸排泄，血清尿酸水平较孕前下降；至孕中、晚期，随着肾脏清除尿酸的能力降低、胎盘的成熟及胎儿发育，可致血清尿酸水平逐渐回升［20-21］。由于血清尿酸水平受肾脏功能、饮食摄入等因素影响，血清尿酸/肌酐可标准化肾功能，更稳定地反映机体尿酸水平［11］，然而血清尿酸/肌酐是否能排除饮食因素的影响，尚未见到大样本研究报道。有研究发现，血清尿酸/肌酐在新生儿不良预后、非酒精性脂肪肝、慢性肾脏病等方面有预测价值，但较少涉及不良妊娠结局［13，22］。

本研究同时将血清尿酸、血清尿酸/肌酐纳入分析，并比较两者与不良妊娠结局的相关性。本研究发现，与血清尿酸相比，血清尿酸/肌酐与更多不良妊娠结局相关，临床工作中可重视血清尿酸/肌酐的预测作用。本研究结果显示，高水平血清尿酸时子痫前期、宫内生长受限的发生风险增加；高水平血清尿酸/肌酐时子痫前期、早产、宫内生长受限的发生风险增加，而巨大儿、大于胎龄儿的发生风险降低。

有研究报道，孕妇血清尿酸水平升高与子痫前期发病率的增加有相关性［23-25］，且可评估病情严重程度［26］，本研究结果与之一致。可能与尿酸代谢紊乱引起的血管内皮细胞氧化应激损伤、血管舒缩调节功能失调等有关。也有学者认为，血清尿酸可能通过激活腺苷脱氨酶、白介素1β、肿瘤坏死因子α 和核因子κB 等炎症因子，参与子痫前期的发生、发展［27-28］。本研究显示，高水平血清尿酸/肌酐时早产、胎儿宫内生长受限的发生风险增加，提示高水平血清尿酸诱导的系统性炎症反应可导致胎盘血流灌注减少、阻碍母胎物质转运，影响胎儿生长发育［29-31］。既往不乏类似研究提示高水平血清尿酸会限制胎儿生长发育，但通常只分析血清尿酸，较少涉及血清尿酸/肌酐［32］。产妇高龄、基础疾病、多胎妊娠、胎盘功能异常等均可能影响胎儿生长发育［33-34］，因此，本研究在制订纳入标准及多因素回归分析中，考虑到并排除以上混杂因素的影响。

目前有关孕妇血清尿酸水平与胎儿体质量的研究尚有争论。本研究结果显示，孕妇高水平血清尿酸/肌酐时巨大儿、大于胎龄儿的发生风险降低。AKAHORI 等［35］及HAWKINS 等［36］学者发现，孕妇血清尿酸水平与胎儿出生体质量呈负相关，其机制可能为高水平血清尿酸导致胎盘对氨基酸的摄取减少。另有一项纳入11 580名孕妇的研究报道，母体高水平血清尿酸会增加低体质量儿、小于胎龄儿的发生风险，这可能与高水平血清尿酸限制胎儿生长发育有关［37］。而ROTHENBACHER等［38］并未发现孕妇血清尿酸与新生儿体质量之间的关联，可能是混杂因素及地域差异导致的结果偏差。

为进一步探究血清尿酸对不良结局的影响与孕妇临床特征的相关性，本研究根据孕妇年龄及孕产次进行分组，结果显示，在年龄≥30 岁的孕妇或初产妇中，血清尿酸、血清尿酸/肌酐对子痫前期的影响更大；血清尿酸/肌酐对早产的影响主要发生在初产妇中。SHEEN等［39］研究表明，年龄30～54 岁的孕妇在子痫前期和相关不良后果中所占的比例较大。有证据表明，多次剖宫产的孕妇更易出现子痫前期［26］，本研究与之不符，可能与样本量有限有关。关于血清尿酸对子痫前期、早产的影响与孕妇产次、年龄的关系，目前相关研究甚少，仍需大量研究证实。

本研究存在一定的局限性。首先，单中心的研究对于整体人群的代表性有局限性；其次，缺乏对于孕前BMI、孕期体质量等影响因素的分析，未能全面探究整个孕期血清尿酸的动态变化。后续仍需扩大样本量进行综合分析。

综上所述，高水平血清尿酸时子痫前期、宫内生长受限的发生风险增加；高水平血清尿酸/肌酐时子痫前期、早产、宫内生长受限的发生风险增加，而巨大儿、大于胎龄儿的发生风险降低。孕期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平的升高与母婴不良妊娠结局相关，在年龄≥30 岁的孕妇或初产妇中更显著，且血清尿酸/肌酐较血清尿酸能预测更多不良妊娠结局。临床工作中，重点关注年龄≥30 岁的孕妇或初产妇的血清尿酸/肌酐水平，有利于早期预防和改善母婴不良妊娠结局。

作者贡献：赵茹查阅相关文献、整理研究思路、设计研究方案、负责论文起草；韩晨、黄泽宇、王茜选取研究对象、在电子病历系统中收集数据；胡君负责数据的统计学分析、表格的绘制与展示；葛智娟提出研究目标、设计研究命题；毕艳负责研究过程的监督管理、指导论文并提供资助；沈山梅负责审核研究结果，指导论文修改，修订最终版本，并对论文负责。

本文无利益冲突。