巨噬细胞募集和极化在电针抗炎作用中的研究进展①

田明月 覃琬婷 朱 晶 邵水金 （上海中医药大学中西医结合学院人体解剖教研室，上海 201203）

炎症是机体对有害刺激做出的一种宿主反应，涉及免疫细胞向组织局部浸润与聚集，参与介导宿主对病原体的防御、损伤组织修复及机体内稳态，普遍认为超过50%非传染性疾病死亡与炎症有关［1-2］。巨噬细胞是参与炎症反应的主要细胞，在炎症介质参与下被广泛激活［3］。炎症状态下，激活的常驻巨噬细胞通过释放各种细胞因子招募循环中的单核细胞来源巨噬细胞迅速向炎症局部聚集、浸润，并通过表型转化参与疾病炎症反应调节［4-5］。

电针具有针刺治疗可客观控制、电针参数可量化复制、临床疗效显著等优势，广泛用于临床实践和基础研究。多项研究证实电针治疗可抑制过度炎症反应，并伴随巨噬细胞募集和极化调节过程（附表1，www.immune99.com）［6］。本文将综述电针调控巨噬细胞募集、极化的潜在机制。

1 巨噬细胞募集及极化

单核/巨噬细胞募集主要由入侵病原体和损伤或死亡细胞释放的损伤相关分子启动，以应对感染和组织损伤。此外，抗原激活组织中驻留的巨噬细胞，通过分泌各种炎症细胞因子和趋化因子促发巨噬细胞募集，如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）是一种有效的单核细胞趋化因子，通过与单核细胞膜CC 趋化因子受体2（CC chemokine receptor 2，CCR2）相互作用促发单核/巨噬细胞趋化和募集［7］。

巨噬细胞是一种极具可塑性的细胞，能够对遇到的微环境刺激和信号做出特定表型和功能反应。根据表面标志物表达、特定因子产生和生物活性，主要将巨噬细胞分为经典激活M1型和交替激活M2型［8］。其中，M1 型巨噬细胞通常由Th1 型细胞因子（如IFN-γ或LPS）诱导，分泌较高水平的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β 和IL-6等，除具有强大的抗微生物和抗肿瘤活性外，还参与介导疾病炎症反应［9-10］。M2 型巨噬细胞则被Th2 型细胞因子IL-4 和IL-10诱导极化，分泌高水平的IL-10 和转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等抗炎细胞因子，具有强大的抗炎效应，协调促进组织重塑、血管生成、免疫调节等过程［11-12］。破译巨噬细胞募集和极化过程可能为开发抗炎疗法提供新的见解。

2 电针调控巨噬细募集和极化

2.1 组织损伤修复 组织损伤后，单核/巨噬细胞经历了显著的表型和功能变化，在组织修复启动、维持和解决阶段发挥关键作用。脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）后触发的局部炎症反应是导致继发性损伤的主要原因。其中SCI部位的免疫效应细胞尤其是巨噬细胞，是炎症反应的主要参与者。ZHAO 等［13］研究发现电针除显著下调M1 型巨噬细胞表达外，还可促进巨噬细胞向M2 型极化，改善损伤炎症微环境，促进SCI 修复。除SCI 外，研究报道电针也可抑制脑损伤区巨噬细胞M1 型极化，改善“炎症损伤”状态，并显著诱导损伤局部巨噬细胞向M2 型极化，增强“抗炎修复”作用，改善脑损伤后认知功能［14-15］。

巨噬细胞介导的炎症反应在受损心肌瘢痕形成/重塑中起关键作用。电针预处理可减少急性心肌缺血小鼠脾脏、心脏中的巨噬细胞数，诱导心肌巨噬细胞向M2 型极化，促进心肌损伤修复并改善心功能［16-17］。HAN等［18］报道电针可促进骨骼肌损伤区巨噬细胞从M1 型转化为M2 型，增强骨骼肌损伤后的抗炎修复作用，与YAN 等［19］研究结果一致。此外，电针傍刺能加快巨噬细胞募集并发挥吞噬作用，为褥疮愈合修复创造良好的微环境［20］。

2.2 代谢性疾病 肥胖是一种脂肪组织介导的低度炎症性代谢疾病，巨噬细胞参与影响脂肪组织分解代谢。WANG 等［21］研究显示电针作用于天枢、足三里等穴，通过调节M1/M2 型巨噬细胞极化水平改善肥胖。也有研究报道电针可显著减少肥胖大鼠脂肪组织巨噬细胞和神经相关巨噬细胞募集，促进脂肪组织分解代谢，减轻机体炎症状态［22-25］。

糖尿病肾功能不全与糖尿病引起的肾间质炎症密切相关，电针通过调节肾脏循环中的单核细胞向巨噬细胞分化抑制糖尿病肾病炎症反应，进而改善糖尿病肾功能不全［26］。胃轻瘫也是糖尿病较常见的并发症，表现为胃内容物排空延迟。M2型巨噬细胞中上调的血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）被认为是糖尿病胃轻瘫的关键保护因素。TIAN等［27］研究发现电针通过诱导巨噬细胞向M2型极化增强HO-1 介导的抗氧化应激和抗炎作用，改善糖尿病小鼠胃轻瘫。

2.3 炎症性疾病 炎症是许多慢性疼痛持续存在并进行性加重的主要原因，巨噬细胞参与炎症疼痛发病过程［28］。电针通过促进CXCR3+巨噬细胞与CXCL10 结合产生抗炎镇痛效应，广泛阻断CXCL10则消除了电针的镇痛效应［29］。NLRP3 炎症小体过度激活诱发机体炎症疼痛。电针治疗通过增加巨噬细胞大麻素CB2 受体表达抑制NLRP3 激活，减轻完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛［30-31］。

过敏性皮炎是由免疫细胞介导的迟发性超敏反应。电针可抑制局部免疫细胞如巨噬细胞等浸润，并提高M2 型巨噬细胞极化水平，改善过敏性皮炎症状［32］。溃疡性结肠炎是以直肠和结肠黏膜弥漫性炎症为特征的慢性疾病。电针足三里穴通过调节M1/M2 型巨噬细胞极化水平抑制炎症反应治疗该疾病［33］。过度炎症引起的器官衰竭是急性胰腺炎早期死亡的主要原因，电针足三里穴通过调节巨噬细胞介导的炎症反应避免急性胰腺炎引发的器官衰竭［34］。除这些常见炎症性疾病外，电针也能够抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，促进M1型巨噬细胞向M2 型极化，治疗心功能障碍和痛风性关节炎等疾病［35-37］。

2.4 神经系统疾病 小胶质细胞激活诱导的神经炎症可能是神经元进行性死亡的原因。LIU 等［38］研究发现，与内侧前脑束切断诱导的对照组相比，持续反复电针刺激可使黑质致密部小胶质细胞激活减少47%，保护损伤的多巴胺能神经元免于变性。陆方等［39］采用超微超顺磁性氧化铁增强MRI 成像技术证实电针能够抑制脑卒中亚急性期巨噬细胞募集介导的炎症反应。HUANG 等［40］也发现电针能抑制小胶质/巨噬细胞增殖减轻炎症反应，改善脑缺血再灌注大鼠运动和记忆功能障碍。

偏头痛是一种反复发作的难治性疾病，基于抗炎作用的方法是目前最主要的治疗策略。ZHAO等［41］采用电针风池和阳陵泉穴治疗偏头痛大鼠，可显著降低巨噬细胞数量及血清炎症因子水平，改善偏头痛大鼠痛敏反应。

2.5 其他 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要危险因素，巨噬细胞介导的炎症参与AS 病理进程。电针“丰隆”穴能显著降低腹腔巨噬细胞炎症因子IL-1β、TNF-α 及IL-6 等表达，抑制巨噬细胞聚集及巨噬细胞向泡沫细胞转化，对AS防治有一定作用［42］。此外，电针可抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠肺部巨噬细胞向M1 型极化，缓解慢性阻塞性肺疾病炎症［43］。抑制胃肠肌巨噬细胞向M1 型极化，提高胃肠运输动力，增强皮肤组织巨噬细胞向M2型极化，减轻瘙痒症状［44-46］。

3 电针调控巨噬细胞募集和极化的机制

3.1调节细胞因子释放 电针对巨噬细胞募集和极化的影响多数由调节上游细胞因子产生介导。研究表明电针通过抑制Th1 细胞因子，如IFN-γ 和TNF-α 释放抑制巨噬细胞向M1 型极化［14，17，22］；研究表明电针通过促进Th2 细胞因子如IL-4 和IL-10 分泌促进巨噬细胞向M2型极化［27，32］。也有研究报道，电针既能通过减少IFN-γ 释放抑制巨噬细胞向M1型极化，又能通过上调IL-4和IL-10分泌促进巨噬细胞向M2型极化［19］。

循环细胞的趋化因子受体与其配体相互作用使巨噬细胞募集和极化成为可能，如MCP-1 刺激下，循环中的单核细胞被募集并分化为促炎M1 型巨噬细胞。研究发现，电针通过降低MCP-1 表达抑制巨噬细胞浸润募集及向M1型极化［22-23，42，47］。

3.2调节信号通路激活 核转录因子kappa B（nuclear factor kappa B，NF-κB）是调节疾病炎症反应的关键转录因子，参与影响巨噬细胞介导的炎症反应。电针可抑制NF-κB 信号通路激活，减轻巨噬细胞诱导的炎症反应，改善患者病情［26，43，46］。

信号转导和转录激活因子（signal transduction and transcriptional activators，STAT）家族成员在细胞增殖、免疫和炎症中发挥关键作用［48］。JAK 激酶（Janus kinase，JAK）家族激酶和STAT 家族转录因子组成一个快速从细胞膜到细胞核的信号模块，影响机体免疫系统各方面［49］。其中，STAT1 促进巨噬细胞激活并向M1 型极化，STAT3/6 促进巨噬细胞向M2 型极化［50］。研究报道电针可激活巨噬细胞JAK2/STAT3 信号通路，增强M2 型巨噬细胞介导的抗炎效应［51-52］。

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是低氧激活的异源二聚体转录因子，HIF-α 亚基稳定性在巨噬细胞极化过程中起重要作用。研究表明HIF-1α 主要参与巨噬细胞M1 极化，而HIF-2α 影响M2 型极化［53-54］。WEN 等［55］研究发现电针通过调节HIF-1α/NF-κB通路活化减少巨噬细胞浸润与极化。

TGF-β1 可促进M1 型巨噬细胞转化为M2 型。HAN 等［18］研究表明电针可能通过调节TGF-β1/Smad3/p38/ERK1/2 信号通路促进巨噬细胞从M1 型转化为M2 型，改善骨骼肌损伤导致的炎症和胶原沉积。

4 结语

电针在许多疾病中能够发挥有效抗炎作用，包括组织损伤、代谢、慢性炎症等，并参与调节巨噬细胞及相关信号分子，表明调控巨噬细胞可能是电针抗炎机制的重要一环。但电针对巨噬细胞募集和极化的调控仍有一些问题需明确。首先，电针对巨噬细胞募集的影响是否与疾病类型有关；此外，电针究竟是直接诱导巨噬细胞向M2 型极化，还是促进M1 型向M2 型转化，这一问题仍悬而未决。未来随着实验技术改进和检测手段创新，巨噬细胞极化表型相关问题有待深入研究，进一步揭示电针对巨噬细胞极化的调节作用。

电针调控巨噬细胞的相关机制研究大多停留于动物层面，电针调节巨噬细胞迁移和极化的机制仍缺少确切证据，值得进一步研究。除巨噬细胞外，T 细胞等其他免疫细胞也是针灸靶点，这些免疫细胞群体的相互作用有待进一步研究。