多参数磁共振成像在前列腺癌主动监测中的应用研究进展

覃小燕, 彭鹏

(1. 广西壮族自治区南溪山医院放射科, 广西 桂林 541002; 2. 广西医科大学第一附属医院放射科, 广西 南宁 530021)

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤中其死亡率居第二位[1]。目前,基于前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)的前列腺癌筛查和磁共振成像引导下的前列腺靶向活检广泛用于早期诊断,这提高了前列腺癌的早期诊断率及治疗率,使相应死亡率有所下降,但过度诊断和过度治疗问题随之增加[2]。许多前列腺癌属于惰性肿瘤,引发症状或死亡的可能性很低[3]。有研究表明,86%～98%的局限性前列腺癌患者并非死于癌症本身,而是死于手术或过度治疗导致的并发症[4]。积极手术或放射治疗不仅加重经济负担、导致患者焦虑,还增加了性功能障碍、排尿困难及膀胱和直肠放射损伤等并发症风险,导致患者生活质量降低[2]。为了权衡避免过度治疗与抓住积极治疗的机会,主动监测(active surveillance,AS)在前列腺癌管理中愈发重要[5]。但如何提高前列腺癌风险分层,准确识别哪些患者适合主动监测,如何准确判断主动监测患者何时需转为积极治疗变得尤为重要。多参数磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging, mp-MRI)能够更准确地估计局部肿瘤的大小和范围,可以改善风险分层和治疗分配,各种国际指南建议将其用于前列腺癌筛查[6-7]。本文从前列腺癌主动监测的现状、筛选标准及mp-MRI在其中的应用进行综述。

1 主动监测的国内外应用现状

在美国,初诊为局限性低风险前列腺癌后,主动监测患者数量从2010年的14.5%增加到2015年的42.1%[8]。亚洲的前列腺癌主动监测数据明显较欧美国家低,原因可能包括以下几点: ① 亚洲前列腺癌的发病率远低于西方,东亚的发病率为13.9‰,而北美的发病率为73.7‰[9]; ② 亚洲人群没有建立完善的PSA筛查前列腺癌的模式,也无法直接应用西方已建立的筛查模式[10]。在我国,患者发现前列腺癌时已处于中晚期,级别较高,不符合主动监测标准。③ 研究表明亚洲患者在前列腺切除术后病理进展的风险更高,可能与较低的体重指数、较小的前列腺体积及遗传差异有关,不利于亚洲患者的主动监测[11]。④ 不同的文化压力、认知和恐惧心理也影响了主动监测和积极治疗之间的选择,亚洲患者更倾向选择后者[12]。魏永宝等关于《低危前列腺癌中国诊疗现状:全国范围的网络横断面调查》[13]的结果显示,在有效问卷886例患者中,有425例(48.0%)首选手术,266例(30.0%)首选主动监测。不首选主动监测的原因:471例(53.2%)担心肿瘤进展及转移;383例(43.2%)担忧潜在的医疗纠纷;384例(43.3%)患者有恐癌心理。对低危前列腺癌的诊治,我国目前还是偏向手术,其次才是主动监测。亚洲及我国的前列腺癌主动监测率低说明患者对该疾病的认识还不足。为了提高低风险前列腺癌患者对主动监测的选择和依从性,可以借鉴我国在慢性病管理方面的经验,普及前列腺癌相关知识,并建立适合亚洲人的前列腺癌筛查机制和监测流程。然而,大多数学者认为我国指南的制定缺乏自身的数据,并过于依赖欧美指南。

2 主动监测的方法和筛选标准

主动监测患者通常通过综合PSA、直肠指检和系统性经直肠超声引导活检监测癌症进展。泌尿科医生主要根据PSA升高、前列腺癌体积增加、Gleason评分升级等疾病进展指标,确定是否需要积极治疗[5]。然而,PSA在前列腺癌中敏感性、特异性较低;常规超声引导下经直肠穿刺活检有可能遗漏前列腺前缘或中央带的病变,有时不能穿刺到肿瘤的核心部位,导致前列腺癌分期、分级低估[14]。相较于上述两种方法,mp-MRI在检测前列腺病变上具有明显优势。有文献报道mp-MRI在识别具有临床显著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)的敏感性为93%,而经直肠超声引导活检的敏感性仅为48%[15]。mp-MRI能够更准确地估计局部肿瘤的大小和范围,有助于改善风险分层和治疗方案的选择。

目前,前列腺癌主动监测的患者主要包括国际综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)风险分类系统中的极低风险组(T1c期,Gleason评分≤6分,血清PSA<10 ng/mL,<3个阳性活检核心,≤每个癌症核心的50%,PSA密度<0.15 ng/mL2),低风险组(T1-2a期,Gleason评分≤6分,血清PSA<10 ng/mL)和部分中风险组(Gleason评分3+4=7分,T1或T2期,血清PSA<10 ng/mL,阳性针数较少)。但对于Gleason 评分3+4=7分的中风险组患者能否进入主动监测,专家们意见并不一致,建议在6～12个月内进行确认或随访穿刺[16]。

3 目前前列腺mp-MRI序列及新技术

根据最新的前列腺成像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)2.1版本[17]技术规范,mp-MRI需包括多平面(轴位、冠状位、矢状位)T2WI序列;轴位T1WI序列;高b值弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI);表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)推荐使用b值≥1 400 s/mm2的“高b值”生成。以T2WI、DWI和动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)联合使用最为常用[18]。T1WI序列可分辨前列腺及其周围脂肪组织,而T2WI序列既可有效区分前列腺区域解剖(包括外周带、移行带和中央带),也能判断前列腺癌的远处转移及周边侵犯情况。DWI通过反映水分子自由扩散受限程度,有效识别前列腺癌,特别是外周带前列腺癌。ADC值是前列腺磁共振检查的常规参数,前列腺癌恶性程度与ADC值呈负相关,许多研究试图利用ADC值作为前列腺癌的定量标志物[19]。DCE-MRI在PI-RADS v2.1指南中的重要性有所下降,仅推荐用于外周带病变阳性与阴性评估,即对外周带PI-RADS 3分病变有升级作用。

磁共振波谱(MRS)是一种通过测量组织内代谢物含量变化来反映病理生理变化的方法。它可以观察到细胞代谢活跃程度和增殖速率,对于诊断前列腺癌具有潜在应用价值。在前列腺MRS检查中,常用的代谢物有枸橼酸盐、胆碱和肌酸。正常前列腺组织和增生前列腺组织中的枸橼酸盐含量较高,而前列腺癌组织中的胆碱含量较高;肌酸的含量在前列腺癌和正常前列腺组织中的差异没有统计学意义。在许多MRS研究中,前列腺外周带恶性区域的(胆碱+肌酸)/枸橼酸盐代谢比值显著高于周围的良性区域,胆碱/肌酸或(胆碱+亚精胺+肌酸)/ 枸橼酸盐与Gleason评分之间也存在相关性[20]。总之,前列腺MRS检查可以通过测量胆碱及其代谢产物的含量来反映组织的病理生理变化,具有诊断前列腺癌的潜力。然而,需要进一步研究和临床验证来确定其在临床应用中的准确性和可靠性。

酰胺质子转移加权成像(amide proton transfer weight,APTw)是一种潜在的新型磁共振分子成像技术,基于细胞内移动蛋白和多肽的酰胺质子与自由水之间的质子交换所产生的信号。Guo等[21]的研究证实了酰胺质子转移成像在区分前列腺移行带良性增生和前列腺癌方面的价值,APTw值有望成为前列腺癌主动监测资格筛选和疾病进展的成像预测因子和生物标志物。

基于磁共振的影像组学是一种非侵入性检查方法,通过自动的图像分析对病变进行判断,在前列腺癌的诊断中显示出显著优势。影像组学有助于更准确地对PI-RADS v2.1进行评分[22]。此外,最近的一些研究还探讨了影像组学模型与遗传特征的关系,从而有可能成为确定前列腺癌固有生物侵袭性的有效方法[23];然而,由于多种原因,如不同模型的诊断准确性差异、推广性不足等,影像组学尚未被纳入常规临床实践。

近年来,在医学成像人工智能领域,深度学习取得了显著进展。Schelb等[24]开发了一种基于U-net的深度学习算法,在前列腺磁共振图像上诊断csPCa的概率,其敏感性高达92%～96%。Winkel等[25]发现,基于深度学习的计算机辅助诊断不仅提高了发现可疑病变的准确性,还减少了变异性。

正电子发射断层显像/磁共振成像(PET-MRI)技术通过将代谢信息与MRI的解剖和功能成像相结合进行疾病诊断。虽然PET-MRI的大多数研究都是关于前列腺癌治疗后的重新评估,但近年来,随着前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)放射配体的发展,利用PET-MRI诊断前列腺主要病变和表征备受关注。研究表明[26],与单独使用mp-MRI相比,采用PSMA PET-MRI可以提高csPCa的诊断率。然而,关于PSMA PET-MRI是否适用于前列腺癌的初步诊断和指导活检以及在效益与成本方面的权衡,有待进一步研究。

综上所述,mp-MRI用于前列腺诊断具有多序列和多参数组合的优势。结合定量参数及人工智能,可以将主观的病灶影像信息转化为客观数据,有利于对肿瘤和正常组织进行量化区别和鉴别诊断。然而,各种检查方法都有优势和缺陷,不同影像学技术也有局限性,例如,对操作者技术要求高、操作流程复杂,并且在一定程度上增加了患者的检查时间及经济负担等。因此,需要全面掌握各种方法,并根据具体临床情况合理选择并联合使用,使各项检查优势互补。这样可以更早、更准确地对疾病做出诊断,并为患者提供更科学的治疗方案。

4 mp-MRI在前列腺癌主动监测中的应用

4.1 确定患者主动监测的资格

基于mp-MRI的靶向活检相较于传统的临床参数(如血清PSA水平、PSA密度、临床分期和系统活检),在前列腺癌的检出率上具有更多优势。通过对可疑病灶进行mp-MRI的靶向活检,可以将低Gleason评分的前列腺癌纳入主动监测范畴,而高Gleason评分则提示存在高风险,需要引起临床重视并进行积极治疗。因此,mp-MRI被越来越多地推荐作为风险分层的重要工具,以更好地筛选适合接受主动监测的患者[27]。

根据2020版欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)的指南,对于前列腺癌的主动监测,应该在穿刺之前进行必要的mp-MRI检查,然后进行系统+MRI靶向的确诊穿刺[16]。 Turkbey等[28]经研究发现,mp-MRI能够很好地筛选出适合接受主动监测的人群,具有93%敏感性和57%阳性预测值,总体准确率为92%。对于前列腺前部肿瘤来说,系统活检经常会遗漏这一区域;而mp-MRI的靶向活检具有明显优势,可以对前后部各类可疑病变进行活检,从而提高前列腺前部癌症的诊断准确性。庄君龙等[29]研究表明,经直肠超声多参数磁共振(TRUS-mpMRI)图像融合靶向穿刺与系统穿刺活检相比,靶向穿刺患者的病理结果升级率(17.75%)显著低于系统穿刺(27.15%)。mp-MRI的靶向活检可以使用认知融合[30]或基于软件的MRI/TRUS融合进行,甚至可以在钻孔内直接MRI引导活检,以提高检出率。

一项研究结果显示,在进行主动监测的患者中,有高达40.7%的患者在接受mp-MRI和随后的靶向活检后,其病理结果显示Gleason评分≥7分,从而导致治疗升级的情况[31]。一项基于前列腺切除术标本回顾性研究显示,超过50%的mp-MRI检查患者在术后Gleason评分有所升级[32]。虽然mp-MRI和MRI引导的靶向活检会降低Gleason评分为6分的“临床无意义”前列腺癌的检出率,使主动监测率减低,但确定前列腺癌是否适合主动监测,通常需要进行两次穿刺;在进行第二次穿刺前,应进行mp-MRI检查和系统+MRI靶向穿刺,只有当两次结果都符合入选标准时,患者才能进入主动监测[16]。因此,将临床参数与mp-MRI结合可以更准确地预测主动监测资格。

4.2 监测前列腺癌疾病进展

mp-MRI除了用于确定患者主动监测的资格之外,在主动监测期间,也发挥着非常重要的作用。然而,由于主动监测患者的纳入标准、csPCa以及对放射学进展的定义存在异质性,MRI在该领域的潜在作用和应时机仍有待在临床实践中确定,为了解决这些问题,第二届欧洲肿瘤学院主动监测研讨会上提出了前列腺癌放射评估序列评估变化(prostate cancer radiological estimation of change in sequential evaluation, PRECISE)的指南[33]。该指南帮助建立了一个评估放射学进展的诊断标准,采用1～5分的评分系统对主动监测的患者进行追踪随访。早期研究表明,当PRECISE评分≥4时,活检结果显示前列腺癌进展的概率显著增加,其预测值高达96%[34]。因此,PRECISE评分可作为决定患者是否继续进行主动监测方案的依据。

在主动监测的第一年之后,利用mp-MRI的结果可以对csPCa进行阴性预测。根据研究数据,mp-MRI对csPCa的阴性预测值高达93%,但阳性预测值仅为34%[35]。然而,通过将阴性mp-MRI结果与前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3,PCA3)生物标志物相结合,可以将阴性预测值提高到100%[36];此外,将mp-MRI与临床参数(如随访时的PSA密度或诊断时的癌核长度)相结合,也可以提高检出率。对于初始mp-MRI阴性的患者,在监测期间每2～3年进行后续mp-MRI检查可以帮助医生确定是否需要在经直肠超声活检前进行额外的靶向活检[37]。对于mp-MRI结果有指数病变(PI-RADS 3～5分)但csPCa活检结果阴性的患者,建议缩短随访间隔至1～2年,并在随访期间有明显变化时重复进行靶向活检[38]。此外,当临床怀疑疾病进展的情况下(例如血清PSA明显升高),可以行mp-MRI以进行靶向活检。

阴性mp-MRI扫描结果可以让患者在心理上感到放心,并有助于提高主动监测方案的依从性[39]。相反,阳性mp-MRI结果(PI-RADS 4或5分)与更高的疾病进展风险相关,这意味着mp-MRI可帮助对后续疾病进展风险和治疗进行分层[39-40]。

总的来说,连续监测mp-MRI对于帮助患者选择是否进行主动监测以及监测疾病进展非常有效,mp-MRI的阴性结果可以为延长主动监测期间的活检间隔提供更大的信心。将MRI的靶向活检和系统性活检结合起来可以提高诊断准确率,并为患者选择是否继续主动监测或转向积极治疗提供可靠的依据。

5 小结与展望

mp-MRI已经被证实对前列腺癌主动监测的入选资格及评估转归具有影响,它能够提供关于前列腺癌识别(例如PI-RADS 评分系统)和特征(MRI靶向活检)的额外信息。与标准的mp-MRI序列相结合,ADC定量成像方法能够定性评估前列腺癌,但不同设备、b值、磁场强度和区域可能导致ADC参数不稳定,因此寻找更具可比性和可靠性的参数至关重要。随着新的MRI及人工智能技术的不断成熟,MRS、酰胺质子转移成像、影像组学、计算机辅助诊断等方法能够实现联合诊断,产生互补效应,提高对主动监测患者的筛选能力。随着未来多中心和大样本数据的不断涌现,以及相关定量参数的不断优化,mp-MRI在前列腺癌早期精准诊断、主动监测风险分层、治疗方案选择及疗效评估中变得越来越重要。