血清睾酮、雌二醇水平与男性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者轻度认知功能障碍的相关性研究

韩庆宇, 赵琳, 李娟, 陈晓鹏, 钱炜

(江苏大学附属人民医院 1. 耳鼻咽喉头颈外科, 2. 神经内科, 江苏 镇江 212002)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种以夜间低氧血症和睡眠结构紊乱为主要特征的睡眠障碍疾病[1]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是OSAHS常见并发症之一,发生率高达35%,严重降低了患者的生存质量[2]。临床调研显示,OSAHS以男性患者为主,且其发生与性别差异和性激素水平的紊乱存在密切关联[3]。值得关注的是,在多项研究中证实性激素对认知功能具有神经保护作用,而男性OSAHS患者性激素水平的变化及其在认知损伤中发挥的作用尚未知晓。因此,本研究以男性OSAHS患者为研究对象,观察血清性激素水平在男性OSAHS伴MCI患者中的表达,并分析性激素与血清白介素-6(interleukin 6,IL-6)和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein 9,MMP-9)的相关性,为进一步探索性激素在男性OSAHS患者发生认知损伤中的作用提供临床证据和研究方向。

1 病例和方法

1.1 研究对象

选取2020年8月至2022年9月在我院就诊的男性OSAHS患者168例,年龄35～74岁,平均(48.58±14.20)岁。本研究采用病例对照研究方法,通过江苏大学附属人民医院伦理委员会批准(K-20200007-W),所有受试者均知情并签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 ① 首次就诊,符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[4]中的OSAHS诊断标准;② 年龄≥18岁;③ 男性。

1.1.2 排除标准 ① 其他类型睡眠障碍,如中枢性睡眠障碍等;② 合并严重颅脑功能损伤、肝肾功能障碍、免疫性疾病者;③ 近3个月服用影响性激素水平药物者。

1.2 研究方法

1.2.1 基本情况 收集患者的一般资料,包括年龄、体重指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、高血压和糖尿病史。

1.2.2 睡眠呼吸检测 所有患者均进行睡眠呼吸监测,记录呼吸暂停低通气指数(AHI)、夜间最低血氧饱和度(LSaO2)、氧降指数、SaO2<90%时间占总监测时间的百分比(T90)和觉醒指数。

1.2.3 实验室指标 所有OSAHS患者入组后采集清晨空腹血,静置30 min后,3 000 r/min离心10 min收集血清,采用电化学发光免疫法检测睾酮、雌二醇、泌乳素和孕酮水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清IL-6和MMP-9水平。所有操作按照试剂盒说明书执行。

1.3 分组

所有入组患者均进行认知功能评估,包括简易精神状态检查(MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(MoCA)量表,参照《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):轻度认知障碍的诊断与治疗》[5]中提出的MCI诊断标准,将患者分为OSAHS不伴MCI组(83例)和OSAHS伴MCI组(85例)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料和睡眠呼吸监测指标比较

男性OSAHS伴和不伴MCI两组受试者的年龄、糖尿病、高血压、BMI、AHI、LSaO2、氧降指数和觉醒指数比较,差异均无统计学意义(P>0.05);男性OSAHS伴MCI组的吸烟史患者比例和T90均高于OSAHS不伴MCI组(P<0.05和P<0.01)。见表1。

表1 男性OSAHS两组患者一般资料和睡眠呼吸监测指标比较

2.2 两组患者血清性激素水平比较

男性OSAHS伴MCI组患者血清睾酮、雌二醇、泌乳素水平显著低于OSAHS不伴MCI组(P均<0.01);两组血清孕酮水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 男性OSAHS两组患者血清性激素水平比较

2.3 男性OSAHS伴MCI患者的影响因素分析

以吸烟史、T90及血清睾酮、雌二醇、泌乳素水平为自变量,以是否伴MCI为因变量进行Logistic回归分析,结果显示T90和血清睾酮、雌二醇水平是男性OSAHS患者发生MCI的独立影响因素,其中T90是其危险因素,而血清睾酮和雌二醇水平是其保护因素(P<0.01)。见表3。

表3 男性OSAHS伴MCI患者的多因素Logistic回归分析

2.4 血清睾酮、雌二醇水平及两者联合检测对男性OSAHS伴MCI的预测价值

血清睾酮水平的ROC曲线下面积(AUC)为0.758,敏感度及特异度分别为74.70%和76.52%;血清雌二醇水平的AUC为0.728,敏感度及特异度分别为81.18%和62.65%;血清睾酮与雌二醇联合诊断的AUC为0.806,敏感度及特异度分别为83.53%和79.27%。提示上述指标均能有效预测男性OSAHS患者MCI的发生,两者整合式模型预测男性OSAHS发生MCI的AUC最高,较单独每个变量对男性OSAHS发生MCI的判断更具优势。见图1。

图1 ROC曲线分析各指标对男性OSAHS伴MCI的预测价值

2.5 血清睾酮、雌二醇水平与血清IL-6和MMP-9水平的相关性分析

男性OSAHS伴MCI组的血清IL-6和MMP-9水平均显著高于男性OSAHS不伴MCI组(P<0.01),见表4。通过Pearson相关性分析发现,OSAHS伴MCI患者血清睾酮与IL-6、MMP-9水平呈负相关(r分别为-0.683和-0.607,P<0.05);血清雌二醇与IL-6、MMP-9水平呈负相关(r分别为-0.662和-0.615,P<0.05),见表5。

表4 男性OSAHS患者血清IL-6和MMP-9水平

表5 男性OSAHS伴MCI患者血清睾酮、雌二醇水平与IL-6和MMP-9的相关性分析

3 讨论

近年来,OSAHS作为男性高发的睡眠呼吸紊乱疾病,因具有患慢性病的高风险而备受关注,而认知障碍更是OSAHS患者最常见的并发症之一[6]。由于OSAHS具有高度的性别选择,大量研究表明性激素与OSAHS之间相互影响,并指出OSAHS可直接抑制和损伤下丘脑,影响性激素的合成和分泌,而性激素也可通过多种途径影响扁桃体和颏舌肌活性等,进而促进OSAHS的发生发展[7-9]。因此,性激素水平对OSAHS的发展和预后具有重要作用。本研究以男性OSAHS患者为研究对象,评估了男性OSAHS患者血清性激素水平与认知障碍的关联,结果表明男性OSAHS伴MCI患者血清睾酮和雌二醇水平降低,且血清睾酮和雌二醇水平是影响男性OSAHS患者发生MCI的独立保护因素。

一项荟萃分析表明男性OSAHS的发生发展和睾酮水平的下降明显相关[7],提示睾酮水平与OSAHS的发生密切相关[10]。另外,Huo等[11]研究阿尔茨海默病模型小鼠发现睾酮可通过增强突触可塑性、增加海马完整细胞数量和棘突密度影响认知,为睾酮水平与OSAHS伴认知损伤研究提供了实验基础。本研究中,男性OSAHS伴MCI患者血清睾酮水平低于不伴MCI患者,提示睾酮的降低不仅与OSAHS的发生有关,且更低水平的睾酮亦可丧失其对认知的保护效应,从而促进MCI的发生。此外,雌二醇是雌激素的主要成分,刘翔等[8]研究提示雌激素可能通过影响男性腭扁桃体从而促进OSAHS的发展。Lu等[12]研究表明雌激素可以通过影响大脑神经元的突触可塑性来影响认知功能。本研究结果也表明男性OSAHS伴MCI患者血清雌二醇水平降低,提示低水平的雌二醇可能参与OSAHS患者MCI的发生。Logistic回归分析进一步证实了血清睾酮和雌二醇是男性OSAHS伴MCI的独立保护性因素,且两者独立和联合检测均对MCI的发生具有良好的鉴别效能,提示血清睾酮和雌二醇在男性OSAHS患者伴发MCI中发挥重要作用。

间歇性缺氧及其继发性氧化应激和慢性炎症会改变血脑屏障通透性,导致突触可塑性失调及神经元损伤,从而导致认知功能障碍[13]。本研究结果显示,T90是男性OSAHS患者发生MCI的独立危险因素,进一步支持了缺氧对男性OSAHS患者MCI的影响。而本研究纳入的其他反映缺氧程度的指标并未表现出差异,可能与其他指标的敏感性较T90更低有关,有待扩大样本量后进一步观察。此外,炎症反应被认为是认知障碍发生的主要病理过程,Wang等[14]研究显示炎症细胞因子IL-6可越过血脑屏障,导致氧化应激和内皮损伤,进而促进或加速神经炎症,引起认知功能障碍。而MMP-9亦参与调节血脑屏障血管内皮细胞的通透性,对脑血管细胞和神经细胞造成破坏,介导了认知损伤的发生[15]。为进一步分析睾酮和雌二醇在男性OSAHS伴MCI中的可能作用机制,本研究分析了血清睾酮和雌二醇与IL-6、MMP-9的相关性,结果表明血清睾酮、雌二醇与IL-6、MMP-9间呈负相关,提示睾酮和雌二醇可能通过影响男性OSAHS患者中枢炎性状态和血脑屏障完整性从而导致MCI的发生。而受限于临床研究的局限性,OSAHS患者血清睾酮和雌二醇水平及其炎症状态间的具体机制仍需进一步动物实验探索证实。

综上,本研究结果表明男性OSAHS患者MCI的发生与血清睾酮和雌二醇水平降低密切相关,在对男性OSAHS患者的临床诊疗中应密切关注血清睾酮和雌二醇水平,以早期发现并预防认知功能障碍的发生。