初诊2型糖尿病患者甘油三酯-葡萄糖指数与酮症倾向的相关性

朱迪，赵美茹，刘淋，杨雅溪，张栩

1 山东第一医科大学附属省立医院内分泌科，济南 250021；2 新泰市人民医院内分泌科

全世界约有5.37 亿成年人患糖尿病，其中大部分为2 型糖尿病，预计到2045 年，该数字将上升至7.83亿［1］。酮症或酮症酸中毒（DKA）是糖尿病患者中最严重的高血糖急症，通常见于1 型糖尿病（T1DM）患者，主要因内源性胰岛素缺乏引起［2］。然而，越来越多的研究发现，某些糖尿病酮症或DKA的患者初始症状表现为T1DM 和2 型糖尿病（T2DM）的混合症状［3］。近年来，这类以自发性酮症或酮症酸中毒起病的初诊T2DM 患者引起广泛关注，这一特殊群体被称为酮症倾向2 型糖尿病（KPD）［4-5］。KPD 患者与T1DM 患者的相似之处在于其胰岛分泌功能受损，当其合并严重胰岛素抵抗（IR）时，将导致酮症发生［4］。IR 可能在促进初诊T2DM 患者出现酮症倾向方面发挥重要作用，并可能是KPD 患者发生糖尿病酮症酸中毒等急性糖代谢紊乱的危险因素。目前，基于空腹血糖（FPG）和空腹甘油三酯（TG）计算的TyG 指数成为评估IR 的工具，并被证明在评估糖尿病患者和非糖尿病患者的IR 方面优于HOMA-IR［6］。我们选择山东第一医科大学附属省立医院内分泌科住院的初诊糖尿病患者，探讨TyG 指数对初诊KPD 患者的预测价值，验证TyG指数是否能早期提高对易患酮症患者的筛选和有效指导，以降低这类人群的患病率。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年10月—2021年1月于山东第一医科大学附属省立医院内分泌科住院的糖尿病患者，均符合1999 年WHO 提出的糖尿病诊断标准。纳入标准：①首发糖尿病且病程≤1年；②血清中谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体和胰岛细胞抗体检测均为阴性；③酮症或DKA的诊断标准：无明显诱因出现尿常规检查中尿酮2+或以上，和/或血β-Hb＞0.6 mmol/L，或动脉血气pH≤7.35或血二氧化碳结合力＜18 mmol/L。排除标准：①有感染、外科手术和创伤等应激条件的患者或孕妇；②启动治疗1 个月内服用影响糖脂代谢药物（如糖皮质激素）的患者；③既往或现在有恶性肿瘤病史或有严重心血管事件（如心肌梗死、心力衰竭、中风、闭塞性动脉或血栓栓塞）、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病（不包括微量白蛋白尿）、糖尿病神经病变的患者；④特殊类型的糖尿病，如外分泌性胰腺疾病或其他内分泌疾病引起的血糖升高；⑤存在严重肝肾功能不全的患者［谷丙转氨酶（ALT）高于正常参考值上限2.5 倍，血肌酐≥124 µmol/L］。根据该研究的纳入与排除标准，最终从住院的631 例糖尿病患者中筛选出符合本研究目的的初诊2 型糖尿病患者120 例，男85 例、女35 例，所有患者年龄≤75 岁，eGFR 均处于正常范围。本研究符合医学伦理要求，患者均签署知情同意书。

1.2 实验室检查及TyG 指数测算 患者入院当天留取尿液查尿酮体情况，同时采集患者的指尖末梢血0.2 mL 测定随机血糖（RPG）。隔夜禁食禁水（最短8 h）后清晨采集所有受试者的外周静脉血20 mL送至相关科室检测，测定FPG、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、TG、游离脂肪酸（FFA）、肌酐（Scr）、C 反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹胰岛素（FINS）和空腹C 肽（FCP）等，采用定性ELISA法测定胰岛自身抗体。采用生物电阻抗技术Inbody720 人体成分分析仪测量内脏脂肪面积（VFA）。TyG 指数=Ln［空腹TG×FPG/2）；HOME-IR= FINS×FPG/22.5。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，计数资料以例数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman 相关分析KPD 与临床和生化变量的相关性，采用二元Logistic 回归分析探讨新诊断KPD 患者的独立影响因素，通过受试者工作特征（ROC）曲线确定预测KPD 的TyG 指数的最佳截断值，以及其对应的灵敏度和特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 酮症倾向和非酮症倾向患者临床资料比较根据有无酮症或酮症酸中毒，将120 例新诊断的T2DM 患者分为酮症倾向组（KPD 组）65 例和非酮症倾向组（NKPD 组）55 例，两组临床资料比较见表1。与NKPD 组相比，KPD 组男性居多、年龄较小、体质量较大、伴有超重或肥胖、伴有更多的VFA（P均＜0.05）。

2.2 两组实验室检测结果比较 KPD 组的FPG、RPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、FFA、β-HB、TyG 指数水平均高于NKPD 组，HDL-C、FINS、FCP 水平均低于NKPD组，差异有统计学意义（P均＜0.05），见表2。

表2 KPD组与NKPD组实验室检测指标比较

2.3 不同TyG 指数分组的糖尿病酮症检出率比较 初诊T2DM 患者的总体TyG 指数水平为8.25（7.66，8.75），根据TyG指数水平三分位数将研究对象进行分组：L-TyG 组（TyG＜7.87，40 例）、M-TyG 组（7.87≤TyG＜8.44，40 例）、H-TyG 组（TyG≥8.44，40例）。L-TyG 组酮症检出率为30.00%（12 例），MTyG 组酮症检出率为45.00%（18 例），H-TyG 组酮症检出率为87.50%（35 例）。初诊2 型糖尿病合并酮症倾向的检出率随着TyG指数三分位数的升高而增加（P＜0.05）。

2.4 酮症倾向与各指标的相关性 Spearman 相关性分析显示，初诊2 型糖尿病患者出现酮症倾向与患者的TyG 指数、BMI、VFA、HbA1c、LDL-C、TG、TC、FFA呈正相关（r分别为0.493、0.300、0.295、0.673、0.248、0.262、0.300、0.402，P均＜0.05），与FCP、HDL-C 呈负相关（r分别为-0.435、-0.369，P均＜0.05）。其中TyG 指数和HbA1c 较其他临床指标与酮症倾向的相关程度更高。

2.5 初诊T2DM 患者发生酮症的影响因素 以初诊的T2DM 患者是否出现糖尿病酮症（赋值：0=否，1=是）为因变量，以TyG 指数和临床上认为可能影响糖尿病酮症倾向的混杂变量（包括性别、年龄、BMI、VFA、RPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、FCP）为自变量，分别进行单因素和多因素Logistic 回归分析。如表3 显示，RPG、HbA1c、FCP、LDL-C 和TyG 指数是新诊断T2DM 患者发生酮症倾向的独立影响因素（P均＜0.05）。根据筛选自变量建立预测模型：Logit（P）=-22.379+0.313×RPG+0.655×HbA1c+（-2.858×FCP）+2.137×LDL-C+2.307×TyG 指数；模型Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示，P=0.998，提示该模型拟合程度较好，具有较好的校准度。根据模型可以得出，TyG 指数越高，糖尿病酮症发病风险越高，有统计学意义（OR=10.047，95%CI：1.296～77.921，P＜0.05）。

表3 影响新诊断T2DM发生酮症的单因素和多因素Logistic回归分析

2.6 TyG指数对酮症倾向2型糖尿病的预测价值 见表4，ROC 曲线分析结果显示，TyG 指数预测初诊T2DM 患者出现酮症的曲线下面积（AUC）为0.786（95%CI：0.706～0.865，P＜0.05），当TyG 指数取最佳截断值8.398 时，对应灵敏度为56.9%，特异度为90.9%。通过绘制ROC 曲线分析TyG 指数对初诊T2DM 患者不同亚组的预测效能，分别对不同性别、不同BMI、不同VFA 分组的研究对象进行分析，TyG指数在BMI≥28 kg/m2的人群中参考价值最高［AUC=0.838（95%CI：0.718～0.957，P＜0.05）］，当TyG 指数取最佳截断值8.525 时，可获得更高的灵敏度和特异度。可见，在肥胖的初诊T2DM 人群中，TyG 指数对酮症发生风险的预测价值更高。

表4 TyG指数预测酮症发生的效能

3 讨论

随着经济的快速发展和城市化进程加快，2 型糖尿病的全球发病率逐年上升，可能与人们不健康的饮食习惯和久坐不动的生活方式引起肥胖人数不断增加有关。随着人们对糖尿病及其分型认识的不断深入，酮症倾向2 型糖尿病这一特殊人群的发病率也有逐年上升趋势。研究表明，KPD 患者数量迅速增加，可能与饮食结构和生活方式改变有关［7］。

糖尿病自发酮症的发生源于糖代谢、脂代谢等多种因素共同调节的异常，而酮体的生成和代谢受体内胰岛素的调节，出现酮症往往意味着患者胰岛功能缺陷，体内胰岛素的生理作用极度低下，本研究中的KPD 患者往往合并肥胖及严重IR，这些临床特征更倾向于T2DM［8］。

TyG 指数是一种简易的胰岛素抵抗替代指标，较正常血糖-高胰岛素钳夹试验法更易获得，更适用于高危患者筛查。既往研究显示，TyG 指数升高对早期识别易患2 型糖尿病［9］、代谢综合征［10］、动脉硬化［11］、急性心衰［12］、冠状动脉钙化［13］、认知障碍［14］等高风险个体有一定参考价值。本研究通过校正相关混杂因素，进一步行回归分析和ROC 曲线分析得出，TyG 指数对预测初诊2 型糖尿病患者出现酮症倾向有一定价值。本研究显示，KPD 组TyG 指数高于NKPD 组，提示KPD 患者可能合并更严重的IR。SHI 等［15］研究证实，肥胖KPD 患者胰岛分泌功能和胰岛素敏感性降低均与酮症发生有关。

我们推测KPD 患者自发性酮症的发生主要与严重IR 有关，这类KPD 患者常伴随超重或肥胖，BMI 和VFA 均较NKPD 组偏高。其原因之一可能是肥胖通过引起IR 诱发酮症，内脏脂肪型肥胖患者IR 的发生率更高［16］。体内脂肪组织过多还会分泌TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎细胞因子引发机体炎性反应，导致糖代谢异常，进而促进IR［17］。而TyG指数作为IR 的简易替代指标，TyG 指数与KPD 发病关系的潜在机制也可以从高糖毒性和高脂毒性两方面来解释。本研究结果显示，KPD 组FPG、RPG、HbA1c、LDL-C、TG、FFA 水平均较NKPD 组升高，提示KPD 存在更明显的高糖毒性和高脂毒性。其原因可能由于慢性高血糖状态持续刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，使β 细胞逐渐疲劳导致胰岛分泌功能进行性减退，从而加重高血糖状态，形成恶性循环。长期高血糖的抑制作用引起胰岛β 细胞进行性不可逆损伤，使其功能减退［18］。TG 持续升高，血液中的FFA 水平不断升高，当超过脂肪组织的存储范围时，多余的FFA 会以TG 的形式向肝脏、骨骼肌、胰腺等非脂肪组织中聚集，使外周胰岛素敏感性下降，且胰岛β 细胞出现脂肪蓄积时可直接损害其分泌胰岛素的能力［18-19］。研究表明，当机体的高血糖状态和高FFA 状态持续存在时，可生成大量自由基引发氧化应激反应，导致细胞氧化还原失衡，其中活性氧作为细胞信使激活氧化应激信号通路，阻碍了胰岛素信号转导通路，导致IR［20］。糖脂联合毒性可导致胰岛素受体反应迟钝和β 细胞功能受损，最终引起胰岛素分泌功能受抑，导致酮体生成。

综上所述，TyG 指数升高对于初诊2 型糖尿病患者出现酮症倾向具有一定预测价值，尤其对于肥胖人群。但该研究为观察性病例对照研究，研究因素与结论的关系是探索性的，其因果关系尚需多中心、大规模、长期的前瞻性研究进一步证实。