胃腺癌罕见转移至鼻腔及鼻窦1例报道

刘琼，叶雁杰，刘丽江

0 引言

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和致死性。发生于胃的恶性肿瘤中最常见的组织学类型是胃腺癌[1]。胃腺癌具有一定的组织学异质性，因此，不同的分类系统将其分为若干亚型。最常用的是Lauren分类和WHO的分型，前者根据其组织学表型将胃癌分为肠型、弥漫型和中间型（其中肠型胃癌约占54%，弥漫型约占32%）。越来越多的研究注意到胃癌中低黏附性的类型，具有转移的倾向[2]。胃腺癌的转移是不良预后的重要因素，癌细胞沿着淋巴道转移至胃周淋巴结并可侵及邻近脏器，种植转移可及腹膜以及卵巢等。远处转移最长常见的器官是肝脏、肺、骨、肾上腺及脑等[3]，少见及罕见的包括甲状腺、腋窝淋巴结及结肠等器官组织[4-7]。胃癌转移至鼻腔及鼻窦非常罕见，我们发现一例，现报告如下。

1 病例资料

男，55岁，因无明显诱因反复出现涕中带血3周来江汉大学附属医院武汉市第六医院就诊。患者无鼻塞，稍有嗅觉障碍，偶有流清涕，伴有左侧头痛，头晕，口唇发麻，口中无味，无胸闷、心慌等不适。一年半前行胃癌切除手术及术后6个疗程的化疗。入院后检查，CT提示双侧蝶窦、筛窦及左侧上颌窦、额窦黏膜增厚，骨质未见明显异常。鼻中隔稍向左偏。鼻咽部软组织及双侧咽隐窝未见明显异常。左侧顶部见新月形无强化低密度影，增强未见明显异常强化灶。初步诊断：急性侵袭性真菌性鼻窦炎。

手术所见：上颌窦窦口水肿狭窄，上颌窦脓涕聚集，上颌窦内黏膜水肿明显，切除病变黏膜及分泌物。彻底切除全组筛窦病变黏膜，暴露颅底骨质，见颅底骨质部分呈虫噬样变。暴露嗅裂，见嗅裂黏膜肿胀明显，切除嗅裂及鼻中隔后端病变黏膜，暴露蝶窦窦口，见蝶窦窦口黏膜水肿明显及蝶窦内干酪样分泌物聚集，未见颅底骨质缺损，切除病变黏膜等组织送病理检查。

病理检查所见：送检的碎组织，呈灰白色，质软，切面可见出血坏死，另见少许骨组织。镜下见大量成巢状排列的肿瘤细胞，浸润性生长。细胞核深染，圆形卵圆形。肿瘤细胞以实性团为主，可见腺样结构，见图1～2。血管腔内见大量癌栓，见图3。免疫组织化学染色，显示肿瘤细胞CK7（+）、CK20（-）、CK8/18（+）、Muc-6（-）、Muc5AC（+）、CD34（血管+）、Ki67LI≈80%，见图4。

图1 肿瘤细胞以实性团为主，可见腺样结构 (HE ×100)Figure 1 Tumor cells were dominated by solid masses with adenoid structures (HE ×100)

图2 肿瘤细胞巢排列呈腺样结构 (HE ×200)Figure 2 Tumor cell nests were arranged in an adenoid structure (HE ×200)

图3 血管腔内见大量癌栓 (HE ×40)Figure 3 A large number of tumor-cell emboli were seen in the vascular lumen (HE ×40)

图4 免疫组织化学染色(×100)结果示：CK7(+)、CK20(-)、CK8/18(+)Figure 4 Immunohistochemical staining(×100) was performed: CK7(+), CK20(-), and CK8/18(+)

病理诊断：胃低分化腺癌（低黏附性）转移至鼻腔、鼻窦。

2 讨论

近年来，胃癌的发病率虽然有明显下降，但仍旧是全球最常见的恶性肿瘤之一，并且致死率在恶性肿瘤中列第三位[7-8]。胃癌中约95%的病例是胃腺癌，根据其发生的部位（贲门/非贲门）及组织学类型（肠型及弥漫型）进行分类[1]。我国的胃腺癌病例中以肠型居多，可能与幽门螺杆菌感染、吸烟及高盐的摄入有密切关系[9]。胃腺癌的转移，包括胃周淋巴结转移、种植转移及远处转移，后者最常转移至肝和肺。转移至脑、乳腺、骨及皮肤等部位的预后均不佳，最低生存期仅6个月[10]。除此之外，近期的文献报告了更为少见的胃腺癌远处转移的病例。Lee及Wu等结合文献分析，描述了10余例胃癌转移至甲状腺的病例，肿瘤均为胃腺癌。甲状腺因其具有快速和丰富的血流，富于高碘和高氧的环境而成为很难被转移性病变殃及的器官。因此，胃腺癌转移至甲状腺属于非常少见的转移方式。胃癌转移至甲状腺的确诊，需要免疫组织化学染色提供胃腺癌细胞的标志物[4-5]。Zhu等[6]报告了胃腺癌转移至腋窝淋巴结的罕见情况，这种现象很难用经典的淋巴引流途径来解释。Zhu等认为腋窝淋巴结的淋巴引流来自于胸壁的皮下或肋间淋巴管，当肿瘤细胞侵入胸壁的淋巴管后有可能到达腋窝淋巴结。Zhu等在研究中引用Parungo荧光示踪剂的检测方法，结果发现腹腔淋巴结可以通过直接引流的方式到达胸壁淋巴结，然后经胸壁淋巴结至腋窝淋巴结。由此推测，一种可能是胃癌细胞通过侵入胸导管，然后侵入血液循环，通过左锁骨下静脉进入左锁骨下淋巴管，并逆行至腋窝淋巴结；另一种可能是癌细胞入侵腹壁或胸壁的淋巴管，导致腋窝淋巴结转移，因为脐下腹壁的表面淋巴管向下流入腹股沟淋巴结，脐上淋巴管向上可流入腋窝淋巴结[6]。Shima等报告了胃腺癌转移至结肠的病例，排除了胃肠镜检查等导致的结肠转移，经过免疫组织化学染色确定癌细胞具有胃腺癌的表型而确诊[7]。我们经过PubMed检索，输入关键词“胃癌”、“鼻腔及鼻窦”、“筛窦”、“鼻窦”、“鼻腔”等，发现1980—2022年间仅一篇胃癌转移至筛窦的个案报告，患者接受颅面肿瘤切除后4周，死于可能因肝转移而引起的急性肝衰竭[11]。

Owa等提出的胃癌转移至鼻腔的解剖学基础是源于Batson（1940年）的研究，椎前静脉有无数缠绕的血管，在每一个层面与肋间静脉、腔静脉沟通，当局部压力增大时，形成逆向转移[11]。局部解剖学的进展提示，鼻腔及鼻窦有非常丰富的血管，并以薄壁血管为多，为转移瘤的发生奠定了组织学基础。位于椎管外的椎外静脉丛大致为两条纵行的静脉丛，收集来自锥体和临近肌的血液注入颈深静脉丛、肋间静脉、腰静脉和骶外侧静脉。位于椎管内的椎内静脉丛，分布于各个椎骨骨膜及硬脊膜之间，收集脊髓、椎骨和韧带的静脉血，向上与颅内的枕窦、乙状窦、基底丛等吻合。由于椎内静脉丛主要位于椎管内，腹部压力的变化对其影响较小。但是，椎内静脉丛与椎外静脉丛之间存在广泛的交通。这些静脉间存在大量交错的血管连接，并且血管多缺乏静脉瓣，导致可能出现血液的反流。椎静脉丛不仅连接上、下腔静脉系，而且与颅内的血管有直接交通。当胸腹部压力增加时，肿瘤细胞有可能通过椎外静脉丛，经椎内静脉丛的交通支，以逆行的方式上行[12]。鼻腔深部静脉可经眼静脉汇入海绵窦，亦可经筛静脉汇入颅内的静脉和硬脑膜窦，如上矢状窦等，鼻腔浅层的静脉与其深部的静脉也存在广泛的沟通，并且这些血管均普遍缺乏静脉瓣，有血液逆行的形态学基础[13]。因此我们推测，本例胃腺癌转移至鼻腔及鼻窦的机制，可能是胃癌细胞经过椎静脉丛上行至颅内，再经硬脑膜窦逆行至鼻腔及鼻窦，而肿瘤细胞的低黏附性也成为转移的组织学基础。我们追溯该例患者化疗期间的临床症状，多次出现呕吐、剧烈咳嗽等症状，这些症状可导致胸腹腔内压力的增加，造成血流的逆行。复习该例患者胃癌切除标本，我们发现肿瘤细胞具有明显低黏附的形态特征，胃壁黏膜下淋巴管中有大量癌栓形成。转移的胃周淋巴结中，癌细胞充满淋巴窦。上述形态学的特点，可能也是促成胃腺癌转移至鼻腔及鼻窦的原因之一。

血清学诊断是肿瘤诊断的一个重要方面，由于血清学的检材容易获得，有望成为重要的肿瘤诊断方法。但是，目前可用的胃癌血清学生物标志物的特异性和敏感性均较低，限制了临床的应用。近期的研究发现了一些血清标志物，包括IFNGR1、Notch-3、TNFRSF19L、GHR、SLAMF8、FR-8、整合素5、半乳糖凝集素-8、EphA1、表调节蛋白和FGF-12等在胃癌中升高[14]，但似乎与早期胃癌的关系更密切，与转移性及晚期胃癌的关系尚待证明。此外，在其他肿瘤中上述血清标志物也有升高，提示特异性尚不明确。

原发于鼻腔及鼻窦的各种类型的腺癌约占其原发性肿瘤的10%～20%，包括唾液腺和非唾液腺腺癌，后者又进一步分为肠型（intestinal-type adenocarcinoma, ITAC）和非肠型（non-intestinal-type adenocarcinoma, non-ITAC）[15]。转移至鼻腔及鼻窦的肿瘤比较少见，部位以上颌窦最多，其次是蝶窦、筛窦、额窦等。肾细胞癌、肺鳞癌、乳腺癌等均可转移至鼻腔及鼻窦，并非罕见。这些肿瘤在形态学上有各自能够辨识的特征，辅以免疫组织化学染色，病理诊断的难度不大。原发于鼻腔及鼻窦的ITAC常局限于筛窦（40%），其次是鼻腔（25%）和上颌窦（20%）。ITAC是一种侵袭性恶性肿瘤，可扩散到邻近结构，包括眼眶、翼腭窝、颞下窝和颅腔，发病与长期暴露于木材粉尘环境存在显著的关联。ITAC的组织学类型较多，结肠型最常见，约占40%，具有腺状、管状和小梁结构，乳头状结构很少，组织学特点与结直肠腺癌类似。免疫表型包括CK20、CDX2、villin和MUC2阳性；CK7阴性；Syn及CgA局灶阳性[16-17]。Kennedy等认为ITAC的CK7表达并非完全呈现阴性[18]。鼻腔及鼻窦的原发性非肠型腺癌，发病年龄较广，以筛窦和上颌窦多见。组织学可以分为低级别和高级别两型，可出现坏死，细胞异型性较为明显。免疫组织化学染色CK8/18阳性，神经内分泌指标阴性。在诊断鼻腔及鼻窦原发性腺癌时，要警惕转移腺癌的诊断，重要的临床病史及免疫组织化学染色的结果，都有助于正确诊断。本例患者有胃癌病史，手术切除的胃癌组织中瘤细胞侵袭血管，可见大量的血管内癌栓并伴有较多的淋巴结转移，提示肿瘤细胞的低黏附性及侵袭性较强。鼻腔活检组织的免疫组织化学染色结果显示CK8/18（+）、Muc5AC（+）、CK7（+）及CK20（-），提示胃腺癌转移至鼻腔及鼻窦。

鼻腔及鼻窦的转移性腺癌的治疗原则与原发性腺癌相同。手术治疗，包括微创手术的切除，可以提高患者的生存质量[19]。此外，可选择局部放疗、化疗及靶向治疗，但总体治疗效果不理想，生存期短。本例胃癌转移至鼻腔及鼻窦的患者选择了放弃治疗。