MR CE-T1WI 的影像组学对鼻咽癌复发的预测

彭爱琴， 费正东， 张阿娥， 汤 德

（徐州医科大学附属沭阳医院医学影像科，沭阳 223600）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是头颈部常见的恶性肿瘤之一，手术及放化疗可显著提高NPC 复发的局部控制率及5 年生存率[1-3]。但其复发风险仍然很高，并已成为制约NPC 良好预后的关键因素[4-5]。已有研究[6-7]证实，病变区恶变是NPC 复发的核心机制，明晰局部组织的病理改变以及征象具备良好的预测价值。相较于传统的鼻咽镜对局部组织的活检，在体成像技术尤其是磁共振成像（MRI）具有组织分辨率高、能多方位成像等优点，已成为NPC 病情评估、肿瘤分期以及复发监测的首选手段[8-9]。但依托MRI对NPC 复发的预测价值仍然不高。因此，本研究采用图像定量分析技术——影像组学，以NPC 患者的MRI 影像组学特征构建放化疗后复发的预测模型并探索其性能[10]，以期为临床监测NPC 的复发提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集沭阳医院2016 年2 月至2020 年2 月门诊及住院的116 例NPC 患者资料。纳入标准：1）均为初诊NPC 患者；2）病理诊断确诊为NPC；3）经专科医师评估为NPC Ⅲ～Ⅳb 期[11]；4）患者均已接受过系统的放化疗治疗；5）治疗结束后均行鼻咽部CE-MRI 检查；6）具备完整的MRI 影像资料和临床资料。排除标准：1）治疗后疗效未达部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者；2）获得的MRI 图像存在显著伪影或部分图像缺失情况的患者。治疗方案包括联合同步放化疗（铂类化疗药物）、单纯放疗（总剂量75～83 Gy，分30～36 次照射）以及联合诱导化疗［顺铂（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU）+四氢叶酸（THFA）+左亚叶酸钙（L-LV）］。根据2 年内随诊的复发情况将患者分为复发组与未复发组，复发组52 例，其中男性44 例，女性8 例，平均年龄（51.4±10.2）岁；未复发组64 例，其中男性42 例，女性22 例，平均年龄（45.3±12.1）岁。本研究通过沭阳医院伦理委员会批准（SYYY2022KS040），获得所有受试者书面知情同意。

1.2 MRI 扫描

受试者扫描在配以8 通道相控阵头颈联合线圈的西门子3.0T MR 仪器上执行。以双侧海绵垫填充固定受试者颈部，扫描范围为颅底至胸廓入口。T1WI 增强序列参数：根据受试者体质量，经肘静脉注射0.2 mL·kg-1（或0.1 mmol·kg-1）钆喷酸葡胺注射液（Gd-DTPA）；重复时间（repetition time，TR）=500 ms，回波时间（echo time，TE）=8.5 ms，不见野（field of view，FOV）=250 mm×250 mm，层厚=5.0 mm，层间距=1.0 mm，扫描时间为185 s。所有受试者的图像（平衡期）采集完成后自影像科的影像存储与传输系统（PACS）导出，并以DICOM 格式保存于DVD 光盘中，用于后续分析。

1.3 感兴趣区分割及组学特征提取

由本科室1 名高年资医师（具有10 年行业经验）利用3D Slicer（https：//www.slicer.org）图像处理平台的图像编辑工具勾画受试者MR 图像的感兴趣区（region of interest，ROI）。根据Xu 等[12]的方法对待分析的图像进行灰白度归一化处理，后基于python 3.6.8（https：//www.python.org）中的pyradiomics（http：//www.radiomics.io/pyradiomics.html）模块实施组学特征提取，包括一阶统计类（灰度层面描述）、形状描述类（ROI 的形状和大小）、纹理类（量化ROI 的异质性差异），以及小波（Wavelet）变换类［包括LLL（low-low-low），HHH（high-high-high），HLL（high-low-low），HHL（highhigh-low），LLH（low-low-high），HLH（high-lowhigh），LHL（low-high-low）以及LHH（low-highhigh）］。

1.4 组学特征的降维

影像组学特征的筛选由R 4.0.0 执行，其中irr 包用于类内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）的计算，glmnet 包用于重要性特征的筛选[13]。以ICC<0.9 排除重复性较低的组学特征，随后采用Lasso 回归法（最小绝对收缩和选择算子）实施进一步特征选择，其主要步骤为在回归系数的绝对值之和小于1 个常数的约束条件下，使残差平方和最小化，从而能够产生回归系数。最终被选择的特征子集用于复发组和未复发组之间的差异性筛选和预测模型的构建。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。采用Shapiro-Wilk test 和Levene’s test 分别对数据进行正态性检验和方差齐性检验。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间的比较采用独立样本t 检验。偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用频数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。以Logistic回归评价组学特征与NPC 复发的关系。绘制受试者工作特征（ROC）曲线并以AUC、灵敏度、特异度作为预测性能的评价指标。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

与未复发组相比，NPC 复发组年龄更高（t=2.894，P＜0.01）和男性占比更多（χ2=5.396，P＜0.05）。两组患者体质量指数（BMI）、临床分期、病理类型以及平均放疗剂量和放疗次数比较差异均无统计学意义（P 均>0.05）。两组主要病理学类型均为非角化型未分化型，其中复发组的复发间隔时间为6～22 个月，中位时间为14 个月。见表1。

表1 两组受试者的一般资料比较

2.2 MRI 组学特征的降维

基于MR 增强图像解析，共计851 个定量影像组学特征被获取。根据组学特征的ICC 值选择（ICC<0.9），130 个高重复性特征被初步筛选，见图1。降维后的特征经Lasso 回归算法筛选进一步保留了12 个重要的组学特征，分别为小波（Wavelet）变换类Wavelet-LHH-Strength，Wavelet-HLLKurtosis，Wavelet-HLH-DiffEntropy，Wavelet-HLHAutocorr，Wavelet-HLL-DiffVar，Wavelet-HLLLargeAreaEmp，Wavelet-HLL-Idmn，Wavelet-HLLSkewness，Wavelet-HLL-LargeDepEmp，Wavele-HLL-SumEntropy，Wavelet-HLL-DepEntropy，Wavelet-HLL-LongRunEmp，见图2。

图1 ICC 特征的选择

图2 Lasso 二元逻辑回归模型的特征选择

2.3 MRI 组学特征的筛选

与未复发组相比，复发组中的Wavelet-HLLKurtosis（U=513，P=0.000 1）、Wavelet-HLH-DifferenceEntropy（U=728，P=0.003 8）、Wavelet-HLHAutocorrelation（U=752，P=0.004 5）、Wavelet-HLLLargeDependenceEmphasis（U=745，P=0.003 8）、Wavelet-HLL-LongRunEmphasis（U=644，P=0.000 2）差异有统计学意义，其余7 个特征之间差异无统计学意义（P 均>0.05），见图3、图4。

图3 Mann-Whitney U 检验进行组学特征的差异性比较

图4 基于组学特征预测NPC 复发

2.4 基于组学特征构建预测NPC 复发模型

以差异性组学特征纳入Logistic 回归分析，建立联合检测曲线，预测结果为状态变量复发或未复发，并生成ROC 曲线。5 个指标中，除Wavelet-HLL-Kurtosis 特征外，均显示出满意的效能；其中Wavelet-HLL-LargeDependenceEmphasis 的预测模型拟合度最佳，AUC 为0.755（95% CI：0.657～0.837），灵敏度为82.15%（95% CI：73.12～92.04），特异度为51.62%（95% CI：41.03～63.65）。当4 个特征联合构建后，其联合诊断效能显著提升，AUC为0.902（95% CI：0.824～0.953），灵敏度为74.07%（95% CI：60.33～85.04），特异度为92.86%（95% CI：80.52～98.56）。见表2。

表2 组学预测NPC 复发的模型性能

3 讨论

复发甚至伴发转移是NPC 最严重的不良结局，早期预测并针对性防治无疑是改善NPC 预后的最有力措施。本研究成功地对NPC 患者的增强MRI T1WI 图像实施了影像组学特征提取（851 个），通过降维和筛选得到了与NPC 复发相关的12 个特征，并证实复发组和未复发组的5个重要影像组学特征（Wavelet-HLL-Kurtosis，Wavelet-HLH-DifferenceEntropy，Wavelet-HLHAutocorrelation，Wavelet-HLL-LargeDependenceEmphasis，Wavelet-HLL-LongRunEmphasis） 在基线时存在显著的组间差异。进一步的结果显示，除Wavelet-HLL-Kurtosis 外的其余4 个特征可作为NPC 复发的独立预测因子。本研究结果不仅可作为NPC 复发研究工作中的重要补充，同时为NPC 复发的临床防治工作提供了进一步的理论依据和参考。

相较于NPC 发病风险和机制的探索，关于NPC 复发的预测研究稍显滞后。Wang 等[14]通过微阵列分析，发现NPC 患者治疗后血浆miR-214-3p 表达逐渐下降，并通过Kaplan-Meier 生存曲线分析证实预处理前miR-214-3p 的高表达（≥3.12）可以有效预测NPC 复发；Raghavan等[15]基于图像纹理分析技术对58 例接受放化疗后的NPC 患者MR 图像进行分析，证实纹理特征对预测NPC 复发的效能（AUC）为0.79，其灵敏度和特异度分别为0.73 和0.71。与这些报道相比，本研究的预测模型有无创便捷性和预测效能平衡的优势, 仅在受试者治疗后的单次MR 成像即可完成预测模型中的自变量采集，有力规避了血指标或生物学指标所依赖的多时间节点的有创收集；另外，与反映表面特性的纹理分析技术相比，影像组学能够在傅里叶变换基础上进一步考虑频域和时域的拆解，这是本研究模型效能显著高于纹理模型效能的原因。

影像组学的本质为基于医学图像对大量的影像数据进行数字化的定量高通量分析[16-17]，得到高保真目标信息以综合评价肿瘤的各种表型、组织形态、细胞分子、基因遗传等各层次信息[18]。尽管本研究提取的851 个组学特征涵盖了包括一阶统计类、纹理类以及小波（Wavelet）变换类三大类数据，但差异性的特征有趣地集中分布在Wavelet 类中的纹理子类而不涉及一阶子类，提示NPC 复发的图像驱动可能与病变区域内体素强度的分布无关，而是与深度隐藏在滤波解析后的体素区域性和统计特征尺度有关。正如本研究结果所呈现的4 个差异性特征（Wavelet-HLHDifferenceEntropy，Wavelet-HLH-Autocorrelation，Wavelet-HLL-LargeDependenceEmphasis，Wavelet-HLL-LongRunEmphasis）分别代表着图像中的熵差（能量退化）、自相关（信号与自身的延迟信号相乘后的乘积）、最大的“依赖”元素数目（GLDM每个元素除以GLDM 所有元素之和得到每个元素的频率）以及长游程因子（图像光滑/粗糙）。这些特异性特征共同效应了源图像中NPC 治疗后失调控增殖的瘤体细胞（复发）在ROI 中的增殖程度和范围。

但本研究仍存在局限性。首先，单中心的病例收集限制了入组的样本数量。其次，基于2 年的随访周期可能会抑制预测模型在实际应用中的重复性（假阴性）。最后，人工勾画的ROI 可能存在病灶边缘信息丢失，引入深度学习及人工智能等自动分割手段或可获得更为准确的ROI 范围。