替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效对比研究

丁宏举，周光，李明晖

急性缺血性脑卒中是急诊内科常见病，具有发病突然、病情危急、死亡率高等特点［1］，其主要因脑供血动脉狭窄或闭塞引起脑供血不足所致［2］。急性缺血性脑卒中以老年人为主［3］，该病的治疗难度大、预后差，多数患者即使接受正规治疗仍会遗留后遗症，故寻找一种有效的治疗方案非常必要［4］。临床上多采用静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中，即通过疏通阻塞血管达到恢复脑部血液循环的目的［5］。替奈普酶与阿替普酶均是临床常用的溶栓药，其中替奈普酶是新一代纤溶剂，为阿替普酶多点突变体，具有较高的纤维蛋白特异性和较长的t1/2，且其很少与相同酶原激活物抑制物1相结合［5］。一项多中心研究表明，约11.8%的急性缺血性脑卒中患者接受静脉溶栓治疗后可能出现临床恶化〔美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥4分〕，其中82%的患者会发生持续闭塞或再闭塞［6］。而溶栓治疗联合抗血小板治疗可能减少急性缺血性脑卒中患者再闭塞的发生［7］。近年来越来越多的证据表明，静脉溶栓治疗联合替罗非班可作为缺血性脑卒中的辅助治疗手段，且临床效果较佳［8］。基于此，本研究比较了替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的有效性及安全性，旨在为急性缺血性脑卒中患者寻找一种有效、安全的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年8月至2023年7月青岛市胶州中心医院急诊内科收治的101例急性缺血性脑卒中患者为研究对象，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［9］中急性缺血性脑卒中的诊断标准，并经颅脑CT及MRI等检查证实。采用随机数字表法将所有患者分成替奈普酶组（n=51）与阿替普酶组（n=50）。两组性别、年龄、体质指数、发病至入院时间、病灶部位、病灶侧别、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究通过青岛市胶州中心医院伦理委员会审批通过（伦理批号：2020—WJZD121），所有患者家属对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄53～86岁；（2）首次发病，且意识清楚；（3）发病至入院时间≤4.5 h；（4）符合静脉溶栓治疗指征。排除标准：（1）出血性脑卒中者；（2）合并颅内感染性疾病、其他神经系统疾病、器质性脑部疾病、全身免疫系统疾病、血液系统疾病、传染病、精神疾病、癌症者；（3）对本研究所用药物存在禁忌证者。

1.3 治疗方法 替奈普酶组患者予以替奈普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗，具体如下：单次静脉推注替奈普酶（广州铭康生物工程有限公司生产，国药准字S20150001）0.25 mg·kg-1·d-1，最大剂量25 mg/d；静脉溶栓治疗后2 h予以替罗非班（四川科伦药业股份有限公司生产，国药准字H20203013）治疗，初次静脉推注5 μg/kg，持续3 min后以0.075 μg·kg-1·min-1的速度静脉泵注24 h。阿替普酶组患者予以阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗，具体如下：阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生产，注册证号S20020034）0.9 mg·kg-1·d-1，最大剂量90 mg/d，先静脉推注总剂量的10%，10 min内完成，剩余剂量于60 min内静脉泵注完毕；静脉溶栓治疗后2 h予以替罗非班治疗，用法用量同替奈普酶组。两组患者同时予以常规治疗，包括吸氧、维持呼吸道顺畅、脱水、利尿、改善水电解质紊乱、纠正酸碱失衡、抗凝治疗、清除氧自由基、降低颅内压、营养脑神经、改善脑循环及降压、降糖、降血脂治疗，用药期间及用药后24 h内均行心电监护，静脉溶栓治疗后24 h内停用抗凝药。

1.4 观察指标

1.4.1 NIHSS评分 分别于溶栓前和溶栓后1 h、24 h、7 d及出院时采用NIHSS评估两组患者神经功能缺损程度，满分42分，评分越高提示患者神经功能缺损程度越严重［10］。

1.4.2 临床疗效 溶栓后7 d评估两组患者临床疗效，其中治愈：NIHSS评分较溶栓前降低＞90%，病残评级为0级；显效：NIHSS评分较溶栓前降低46%～90%，病残评级为1～3级；有效：NIHSS评分较溶栓前降低18%～45%；无效：未达到上述标准［11］。

1.4.3 预后指标 溶栓后90 d采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评估两组患者预后，其中0分为无症状，1分为有症状、无明显残障，2分为轻度残障，3分为中度残障，4分为重度残障，5分为严重残障，评分越高提示患者预后越差；其中mRS评分0～1分为预后良好［12］。

1.4.4 出血发生情况 两组患者均于溶栓后72 h内行颅脑CT或MRI检查，记录患者颅内出血发生情况。颅内出血定义为：CT检查发现新的颅内高密度影，或MRI检查发现SWI序列低信号［13］。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NIHSS评分 两组溶栓前NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；溶栓后1 h、24 h、7 d及出院时，两组NIHSS评分分别低于本组溶栓前，且替奈普酶组NIHSS评分低于阿替普酶组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组不同时间NIHSS评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

表2 两组不同时间NIHSS评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

注：a表示与本组溶栓前比较，P＜0.05

组别例数溶栓前溶栓后1 h 溶栓后24 h 溶栓后7 d出院时替奈普酶组5115.3±3.6 11.2±3.0a7.9±2.3a5.1±1.7a 3.2±1.1a阿替普酶组5015.3±3.6 12.6±3.0a9.3±2.4a7.3±1.7a 4.3±1.1a t值0.0422.4712.8566.6404.978 P值0.9660.0150.005＜0.001＜0.001

2.2 临床疗效 两组溶栓后7 d临床疗效比较，差异无统计学意义（Z=0.250，P=0.615），见表3。

表3 两组溶栓后7 d临床疗效〔n（%）〕Table 3 Clinical effect of the two groups at 7 days after thrombolysis

2.3 预后指标 溶栓后90 d，替奈普酶组mRS评分低于阿替普酶组，预后良好者占比高于阿替普酶组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组溶栓后90 d预后指标比较Table 4 Comparison of prognostic indicators between the two groups at 90 days after thrombolysis

2.4 出血发生率 替奈普酶组发生颅内出血1例，出血发生率为2.0%（1/51）；阿替普酶组发生颅内出血6例，出血发生率为12.0%（6/50）。替奈普酶组出血发生率低于阿替普酶组，差异有统计学意义（χ2=3.945，P=0.047）。

3 讨论

我国卫生部门统计数据显示，近年来心脑血管疾病已成为中国农村和城市居民的第一位死亡原因，且其发病率和死亡率呈逐年上升趋势［14］。《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》显示，2012年中国居民心脑血管疾病死亡率为271.8/10万，其中脑卒中死亡率为140.3/10万［15］。因此，探讨急性缺血性脑卒中患者的有效治疗方案具有重要临床意义。

研究证实，尽早开通闭塞血管、恢复缺血区脑组织血流可以挽救缺血半暗带脑组织，进而改善患者预后［16］。静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中安全、有效，是临床指南的首选治疗方案［17］，其中阿替普酶或替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中为ⅠA类推荐［18］。阿替普酶为特异性纤维酶原激活剂，其与纤维蛋白选择性结合，可加快纤溶酶生成，从而起到溶栓作用［19］。研究表明，阿替普酶能在不触发全身性纤溶亢进的情况下激活纤维酶，使酶原转化，继而提高血管中酶的作用，达到疏通血管的目的，因此，其能明显减轻神经元损伤，改善脑血流动力学，促进神经功能恢复［20］。但阿替普酶具有抑制纤维蛋白溶解的作用，其可导致动脉再通率降低［21］。替奈普酶为纤溶酶原激活物的突变体，对1型纤溶酶原活化物抑制剂的抵抗作用更强；替奈普酶的t1/2较长，可单次剂量给药，在短时间内起效，理论上其能进一步提高血管再通率［22］。研究表明，替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性脑卒中的临床疗效不逊于阿替普酶［23-24］。

替罗非班是一种抗血小板聚集药物，其可特异性地与血小板表面受体结合，从根源上阻断纤维蛋白原合成，抑制血小板聚集，预防血栓再次形成［25］。近年越来越多的临床研究证实，替罗非班治疗缺血性脑卒中有效［26-27］。

本研究比较了替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效，结果显示，溶栓后1 h、24 h、7 d及出院时，两组NIHSS评分分别低于本组溶栓前，且替奈普酶组NIHSS评分低于阿替普酶组；两组溶栓后7 d临床疗效比较差异无统计学意义；提示替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效相当，但与阿替普酶相比，替奈普酶静脉溶栓联合替罗非班能更有效地减轻患者的神经功能缺损程度。急性缺血性脑卒中患者治疗后常遗留不同程度的后遗症，进而导致其生活自理能力降低，部分患者甚至出现失能情况［4］。本研究结果显示，溶栓后90 d，替奈普酶组mRS评分低于阿替普酶组，预后良好者占比高于阿替普酶组，提示与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班相比，替奈普酶静脉溶栓联合替罗非班能更有效地改善急性缺血性脑卒中患者预后。安全性方面本研究仅观察了症状性出血、颅内出血发生率，结果显示，替奈普酶组出血发生率低于阿替普酶组，与既往研究结果［28］基本一致，分析原因可能为：替奈普酶具有较高的纤维蛋白特异性，其出血风险降低；替奈普酶可单次剂量给药，易操作，有利于临床治疗的开展，且弥补了阿替普酶初次静脉推注和持续静脉泵注期间的时间延迟，故其安全性更高。

综上所述，替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效相当，但与阿替普酶静脉溶栓联合替罗非班相比，替奈普酶静脉溶栓联合替罗非班能更有效地减轻患者的神经功能缺损程度，改善患者预后，降低出血发生率，安全性更高，值得临床推广应用。但本研究为单中心研究，且样本量有限，所得结论有待多中心、大样本量研究进一步证实。

作者贡献：丁宏举进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果分析与解释，撰写、修订论文，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；周光、李明晖进行数据收集、整理、分析。

本文无利益冲突。