主观认知下降的研究进展

李世平，王越，郑华光

主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）指患者自我感觉认知下降但客观认知测试正常，随着对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等认知障碍性疾病的关注增多，SCD也成为了近年来的研究热点[1-3]。继相关国际标准推行以来，SCD研究逐渐增多，目前认为SCD是后续发展为痴呆的危险因素之一[4-6]。本文就SCD的研究发展史、定义，可能的病因及危险因素，采集的临床信息，鉴别诊断及干预方面进行综述，以便为后续的临床研究提供信息。

1 研究史及定义

SCD最早的表述出现于1982年，是由Reisberg等[7]在使用总体衰退量表对AD进行分期时提出的。在该分期中，将非常轻的AD定义为患者主诉有记忆下降，遗忘一些常见的物品等，但客观的记忆测试提示正常。20世纪90年代，研究者开始关注SCD对认知预后的影响，但尚未达成统一结论。一项前瞻性队列研究纳入了59例SCD的老年人（平均年龄68.7岁），在入组及随访[平均随访（3.4±0.5）年]时进行多认知域的评估测试，结果发现SCD老年人认知功能下降的风险并不高[8]。但也有研究者提出，老年人群中的SCD更易发展为痴呆，可以作为AD早期的筛选指标[9]。

SCD相关研究逐渐增多，但缺乏统一的SCD评定标准，对其描述的术语也不统一，如主观认知主诉、认知主诉、主观认知损害、非常轻度的认知下降、主观记忆下降、主观记忆损害、主观记忆主诉等。

2012年，主观认知下降国际工作组（subjective cognitive decline initiative workgroup，SCD-I）由具有SCD研究经验的AD领域专家组成，于2014年正式提出了SCD规范化的术语，并提出了规范化的研究框架，主要目的在于建立共同的SCD概念和术语，促进后续相关研究，并便于不同研究之间的比较[1]。

SCD的定义标准如下：①与先前正常状态相比，自我感觉认知功能持续下降，且与急性事件无关；②校正年龄、性别和教育后，认知测试表现正常，用于区别轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）或前驱AD。排除标准：①MCI、前驱AD或痴呆；②可以用精神或神经疾病（AD除外）、医学障碍、药物或物质使用来解释。

基于此，SCD的概念及相关研究进入标准化时代。2017年SCD-I再次发表文章，介绍了2014年相关术语及研究标准推行以来的研究现状，并对2014年的SCD标准进一步进行了解读和修改[2]。新版的SCD-I报告提出，由于尚缺乏统一的标准，因此SCD研究需要清晰描述主题及设置，以增加不同研究之间的可比性和概括性，这有利于推动此领域的研究发展。2020年，SCD-I工作组成员发表了SCD综述，进一步阐述SCD的特点，对其流行病学、可能的检测方法等方面进行了总结[3]。

我国在2018年，由首都医科大学宣武医院神经精神疾病国际合作研究中心和国家老年疾病临床医学研究中心-中国AD临床前期联盟发表了《中国阿尔茨海默病临床前期主观认知下降诊断流程与规范专家共识》，定义SCD为个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，但客观的神经心理测验在正常范围[10]。该定义在表述上进一步强调了记忆功能的自我报告。后续于2019年再次发表修订版报告，介绍了实用且操作性强的SCD诊断流程规范，流程包括了部分影像学和生物标志物的检测方法[11]。

值得注意的是，迄今为止，SCD尚不是《国际疾病统计分类-10》《国际疾病分类-11》和《精神障碍诊断与统计手册-5》中的诊断类别[3]。目前该领域尚在研究阶段，更多的识别方法及可能的早期干预策略仍在探索之中。

2 流行病学

随着SCD标准的推出，其流行病学研究逐渐增多。一项来自中国湖北的研究纳入了7486例65岁以上、认知正常的社区老年人群，平均年龄为71.35岁，校正性别、年龄和居住地后，SCD患病率为58.33%，其中农村居民和女性的患病率分别为61.25%和59.87%[12]。在中国另一项基于农村65岁以上认知正常人群的筛查中，SCD患病率为40.07%[4]。一项将年龄范围扩大至50岁以上认知正常人群的研究中，SCD发生率为55.09%[13]。另一项进一步扩大年龄范围至40岁及以上、无客观认知障碍人群（1165例受试者）的研究发现，SCD的总体患病率高达42%[14]。总的来说，我国中老年认知正常人群中SCD发病率为40%～60%。

另外两项德国及美国开展的基于人群的研究表明，在认知正常的70岁以上老年人中，50%～80%的人被问及认知功能时认为自己有SCD[15-16]，这与我国现有研究数据较为接近。也有部分研究显示SCD的患病率较低：一项来自美国国家级数据库的研究在1915名65岁以上、认知正常的社区老年人群中发现，SCD的发生率约为19.5%[17]；荷兰的一项研究表明65岁以上认知正常的人群SCD发生率为19.40%[9]。

总的来说，目前各国对于SCD的发生率估计仍有较大差异。成人SCD的患病率因人口统计学特征、种族和民族而异[18]。此外，这些差异可能与SCD的标准无法统一有关。

3 SCD的病因、分类和认知恶化的危险因素

目前SCD的发生机制尚不明确。2020年，SCD-I工作组发表的综述根据SCD的预后及可能的原因将其分为以下3类[3]：①SCD发生但之后完全消退，客观认知功能保持稳定。这种SCD的潜在条件包括抑郁、药物副作用或间歇性睡眠障碍。②SCD发生且持续无缓解，客观认知功能基本保持稳定。正常的衰老过程可能是这类SCD的潜在原因。③SCD发生，客观认知功能随后恶化为痴呆。这种退化可由神经退行性疾病引起，包括但不限于AD。

这种分类方式大概阐述了SCD产生的可能原因及预后。目前关于SCD的危险因素也在进一步探索中。前期研究表明SCD更容易发生于一些具有近亲AD家族史的受试者中[19]，或与人格特征有关[20]。近年来，几项截断面研究报道了与SCD有关的危险因素，常见的危险因素包括独居、缺乏体育锻炼和焦虑或抑郁等情绪问题[12，14，21-24]。此外，一项中国的横断面研究还报道了其他危险因素，包括已婚、初中及以上文化程度、没有兄弟姐妹在世、缺乏亲密朋友、缺乏与邻居的互动以及患有冠状动脉疾病[12]。另一项中国的横断面研究报道了其他5项SCD相关的危险因素，包括年龄较大、甲状腺疾病、日间功能障碍、女性和贫血[14]。此外，饮食方式[25-26]，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因位点携带或痴呆的遗传易感性、认知功能低下、具有重复性消极思维、使用抗胆碱能/镇静药物、脑血管风险增加或脑血管疾病等因素也被认为可能与SCD的流行有关[22，24-29]。一项美国的队列研究发现，与随访人员提及SCD的人具有以下特征：多为女性、至少受过一些大学教育、年龄＜75岁、有私人医生、有健康保险且在过去1年内看过医生[18]。另一项研究表明，参加宗教活动、睡眠良好、合并症数量较少、感知健康状况较好、抑郁程度较低、自尊程度较高与更好的主观认知功能相关[30]。

近年来的研究提示，SCD更易进展为AD[4]，机器学习研究及meta分析均提示，SCD也是MCI的独立危险因素[5-6]。2014年首版SCD-I工作组曾提出SCD+的概念，用以表示具有某些特征的SCD患者更易被诊断为临床前AD[2]。

SCD+的特征包括：①主观记忆衰退，而不是其他认知领域；②最近5年内出现SCD；③SCD发病年龄≥60岁；④与SCD相关的关注/担忧；⑤感觉自己的表现比同龄人差。可能在研究中获取的SCD+特征：①由知情人证实认知功能下降；②存在APOE4基因型；③有AD的生物标志物证据（定义临床前AD）。

2020年SCD-I工作组综述将SCD+的特征做出了调整，保留原来的①～④，并新增了2条标准[3]，具体如下：①长期反复报告主观认知功能下降；②寻求医疗帮助的SCD。

SCD+的提出颇具临床意义，表明了其与AD之间可能相关。此外部分研究也提示SCD对其他痴呆也可能具有预测作用，如认知正常的帕金森病患者在平均随访2.4年后发现，SCD是其发生MCI的独立危险因素，可作为未来认知功能下降的预测因素[31]。纵向研究表明，对于后续可能进展为痴呆的SCD受试者，SCD发生在痴呆症诊断前平均10年左右[32-33]。后续多项研究也印证了高龄、携带APOE4等位基因、担忧自身认知下降以及在医院确诊的SCD即寻求医疗帮助的SCD更易发展为AD[4，6，15，34-37]。

研究还发现了其他可导致SCD发展为痴呆的潜在危险因素，如女性、低教育水平、吸烟史、低社会支持、基础MMSE评分低和较差的自动抑制能力等[4，34，36，38-39]。此外，还有研究提示ClockT3111C基因似乎与SCD患者的心血管危险因素相互作用，可以影响SCD到AD的进展[40]。纵向研究发现，有抑郁症状的SCD受试者随访时有情景记忆评分下降[41]或总体认知下降[38]，提示SCD和抑郁对痴呆进展具有叠加效应，因此对其进行早期干预和密切随访十分必要[42]。此外，肥胖也被认为是SCD认知恶化潜在的危险因素，但肥胖对认知障碍临床进展的影响较小[38]。

4 临床信息采集

根据我国2019年《修订版/中国阿尔茨海默病临床前期主观认知下降诊断流程与规范专家共识》，推荐对下列信息进行采集：病史、实验室检查[包括常规实验室检查，ApoE基因检测，脑脊液T-Tau、P-Tau、β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）42分析]、神经心理学测验、MRI多模态数据、PETMRI数据，并建议进行随访[11]。结合既往研究及指南建议，对SCD患者的诊疗流程应包括以下内容。

4.1 病史采集 SCD是一种常见的问题，随着时间的推移，由于不同的潜在原因而预后不同[3]。为了确定SCD的潜在原因，SCD-I工作组建议采集以下信息[3]：①哪些认知领域受到影响（例如：记忆、语言、执行功能、视觉空间能力、定向和注意力）；②是否存在与认知功能下降相关特定的焦虑；③认知功能下降的发病时间；④是否与身体或者精神状况有关；⑤是否与使用药物、酒精或其他物质有关。这些采集囊括了包括症状、相关既往史以及部分检测结果等。

临床上，可以通过询问以下可能导致认知障碍的其他疾病史，鉴别SCD与其他原因所致的认知下降[11]：中枢神经系统疾病（脑血管病、帕金森病、脑炎、癫痫、脑肿瘤、脑外伤等），系统疾病[甲状腺功能减退、维生素B12或叶酸缺乏、神经梅毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、重度贫血、肝性脑病、一氧化碳中毒等]，其他因素（药物滥用等），以及相关危险因素（如高血压病史、高血脂病史、糖尿病病史以及吸烟饮酒史等）。

在老年AD危险人群中，更高比例的SCD与抗胆碱能/镇静药物暴露相关[29]。因此，有必要对相关药物使用情况进行记录。

4.2 筛选SCD相关的方法 为了进一步筛选SCD人群，推荐以下测试量表：认知功能指数、认知变化指数、日常认知问卷、主观认知功能下降问卷、直接进行SCD访谈等[34，43-45]。研究发现不同量表对SCD的诊断比例存在差异[18]，因此有必要在使用时进行详细的记录[2]。

目前，SCD研究领域缺乏一种统一的、被普遍采用且经过验证的评估方法，所提出问题的关键特征差异性较大[46-47]。临床常用的SCD测量问卷仍然集中在记忆方面[46]。因此，推荐进行其他认知域的筛查[48-49]。

4.3 神经心理评估

4.3.1 认知功能评估 目前对SCD的客观认知评价方式尚未统一，但在评估时推荐对多认知领域进行综合评估[3]。评估认知的关键在于区分是否存在客观认知障碍，在确认MCI的诊断标准后才能确认SCD的范围。2011年美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’s Association，AA）发布的AD诊断指南中提出了MCI的诊断标准：认知测试结果低于年龄、教育匹配的对照组均值1.0～1.5个标准差[50]。但这仍然不够精确，SCD-I工作组提出了MCI的诊断标准[2]：①临床痴呆量表（clinical dementia rating，CDR）评分为0.5或更高，或全球恶化量表3级或更高，或有表明MCI的神经心理学档案；②目前用于定义MCI的单一测试（例如情景记忆测试）的下降超过1.5标准差；③在一个认知领域的2次测试或在3个不同领域的3次单一测试中出现超过1.0标准差的下降（根据Jak和Bondi的精算MCI定义[51]）。后续SCD-I工作组重点强调，仅通过是否报告主观认知功能下降来区分SCD和非SCD的认知正常人群，这是SCD个体所经历的，非SCD的个体是没有的[3]。

结合2011年NIA-AA指南对MCI的诊断评估，推荐认知领域的测试：记忆（情景记忆障碍，即学习和保留新信息的能力，常见测试同时评估即时回忆和延迟回忆），执行功能（如设置转换、推理、解决问题和计划），语言（如命名、流利、表达性演讲和理解），视觉空间技能和注意力控制（如简单和分散的注意力[50]）。

目前部分研究报道了SCD不同认知域相关的研究结果，希腊的一项研究发现SCD人群主要的主诉见于记忆方面[22]。部分研究表明通过记忆子分析，SCD可能是由非言语记忆驱动的[52]。在SCD的队列测试中发现Aβ沉积与其中一项执行测试（automatic inhibition subtest of the syndrom Kurz test，AISKT）的表现之间存在统计学上显著的关联，较差的AI-SKT评分与双侧海马和左侧额下区体积较小有关，这提示有恶化可能的SCD在早期阶段即有部分认知及脑部结构的变化[39]。综上所述，多认知域的评估是有必要的。

4.3.2 心理评估 目前研究表明，焦虑或抑郁等情绪问题与SCD的流行相关[14，21-24]，也是SCD进展为痴呆的危险因素之一[38，41-42]。因此，十分有必要在SCD的研究中推荐进行早期焦虑或抑郁评估并及早干预，但目前尚缺少肯定的推荐量表。评估抑郁或焦虑的量表包括观察者评定量表（如HAMD等）以及自评量表（如贝克抑郁量表或老年抑郁量表等）。由于SCD人群对自己精神状态的变化十分敏感[53]，自评量表不一定可以反映抑郁症状[2]。SCD-I工作组推荐在研究中同时应用两种类型的量表（观察者评定量表、自评量表），从而检测两种测评方式的差异程度[2]。

4.3.3 人格评估 人格评估可以作为SCD+特征之一，这也是未来研究的方向之一[21]。有研究提示，SCD与某些人格特征呈正相关，如神经质和焦虑敏感性；与开放性和尽责性指标呈负相关[27，54-55]。在SCD研究中，人格特征可以用相应的工具捕捉到，但目前尚无公认的用于SCD人群人格特征模式的评估方法[3]。

4.4 神经影像

4.4.1 头颅MRI 有研究认为神经影像学方法可以区分健康对照人群与SCD人群[56]。多模态神经成像技术在识别SCD潜在病理改变方面具有很大的潜力[57]，且部分影像特点可能是SCD+的特征[58]。因此，未来SCD的标准研究中建议纳入神经影像学的评估[2-3]。不过，目前各研究使用的神经成像模式不同，结果也不尽一致，这可能是方法上的差异以及SCD标准的不同所致。在将来更大样本量的SCD人群的纵向研究中，有必要应用先进的成像建模方法，如人工智能方法等[57]。

目前针对SCD影像学的研究尚无统一结论，部分研究认为无论是灰质体积[59]、海马局部表面粗糙度（萎缩的新标志）[60]、弥散张量成像相关指标[61]还是动脉自旋标记中的总血流量[62]，SCD与正常对照人群之间并无明显差异。但也有部分研究提示SCD可出现灰质体积减少[63-64]或与MCI类似的脑萎缩[65]，并且SCD中出现的皮质厚度变薄可能与记忆退化加速和恶化风险较高相关[66]。有报道认为，SCD患者可出现弥散张量成像相关指标异常[67-68]。还有研究发现SCD患者内侧眶额皮质的脑血流量较低，右侧壳核的脑血流量较高[69]。此外，有研究发现，SCD的静息态功能MRI也与正常对照人群存在差别[70-71]，这种差别与SCD受试者的言语情景记忆得分相关[70]，可用于区分SCD和正常对照[71]。对于任务态功能MRI，目前研究较少且存在争议[57，72-73]。总的来说，目前推荐对SCD人群进行多模态MRI检测。

4.4.2 正电子发射断层显像 有研究发现，SCD人群与正常对照人群相比，脑内Aβ阳性比例更高[74-75]；一项荟萃分析报告，SCD人群中Aβ阳性发生率为12%～43%[76]。但SCD严重程度与Aβ之间的相关性尚无一致的结论，部分研究认为SCD严重程度与Aβ负荷相关[77-79]，另一部分研究则未发现两者之间有相关性[37，80-82]。这可能是由研究设计、SCD的评估标准不同所致[57]。一篇综述汇总了SCD个体中观察到的淀粉样蛋白沉积的空间分布模式，发现其与AD类似[57]。

有研究提示，SCD的部分表现可能与Aβ沉积相关，如担忧、与自我报告的混淆[37，82]。研究还发现主诉为记忆下降的、Aβ阳性的SCD个体更易出现MCI和AD[83-84]。Tau也是AD的主要病理标志之一，一项研究发现，自我报告的记忆关注与额叶Tau聚集呈正相关，而知情人报告的记忆关注与顶叶Tau水平呈正相关[85]。

此外，有报道SCD人群也可存在AD相关脑区的糖代谢降低，包括颞顶叶皮质、楔前叶、中央前回和海马旁回[86-88]。另有部分研究发现，SCD人群的右内侧颞叶可能出现代偿性的糖代谢增加[63]。综上所述，使用PET对Aβ、Tau及糖代谢进行检测，可能有助于评估SCD的预后并促进相关研究的进展。

4.5 生物标志物检测 SCD人群更易出现Aβ阳性或者神经退行性病变的情况[34]。西班牙的一项针对SCD的队列研究应用血浆Aβ42/Aβ40质谱检测识别早期AD患者，认为其是一种识别早期AD的有效工具[89]。研究证实，在不同的APOE基因型SCD患者中，血浆Aβ42/Aβ40比值均有助于识别SCD患者的脑淀粉样变性[90]。此外，研究发现伴有p-Tau181阳性的SCD患者认知和功能衰退最快[91]。携带APOE4等位基因与SCD的发生[27]以及后续进展均相关，因此也推荐进行APOE基因检测[4，35-36]。

除了Aβ和Tau蛋白外，部分研究也探讨了其他神经变性相关的生物学标志物与SCD的关系，包括神经纤维丝轻链（neurofilament light，NfL）和Hcy。与正常对照组比，SCD人群的基线血浆NfL水平升高，而NfL升高预示着认知功能衰退的速度加快[92]。此外，SCD人群中的Hcy水平与较差的记忆表现相关[52]。

4.6 其他辅助检查 脑电图和脑磁图是分别记录大脑中神经元活动产生的电活动和磁场的非侵入性技术，也被推荐用于SCD人群的相关检测。有研究在SCD被试的脑电图检测中发现了异常的皮质α节律[93]。纵向随访研究发现，SCD认知功能下降的受试者脑电图中出现了右半球θ波的变化[94]。有研究发现SCD患者脑磁图的α波发生显著改变，且这种改变与认知功能下降有关[95]。总的来说，上述证据支持脑电图和脑磁图在检测SCD患者早期脑功能改变方面具有潜在应用价值。

一项关注SCD人群睡眠的研究发现，尽管SCD与无SCD且认知正常的人群相比，并未发现自主汇报的睡眠异常，但客观检测表明，SCD受试者的睡眠效率更低，睡眠期间的清醒次数更多，夜间醒来的时间长短变化更大[96]。另一项持续2年的观察性研究发现，睡眠改变在SCD中常见，SCD受试者的总睡眠时间和总卧床时间均显著降低[97]。总体来说，对SCD人群进行睡眠检测是有意义的。

5 鉴别诊断

5.1 轻度认知障碍 SCD应主要与MCI进行鉴别，二者之间的主要区别为是否存在客观认知障碍[1]。目前，可能各项研究仅能进行有限的认知评估，这在某种程度上会导致MCI与SCD诊断的交叉[3，50]。因此更推荐进行综合性神经心理学测试，以便评估多个认知领域。校正年龄、性别和教育的规范性数据可用于鉴别SCD和MCI[3]。尽管目前未推广定义认知障碍的单一界限，但基于所有可用于临床和神经心理学信息的临床决策可以用来确定认知障碍的程度[2，98]。

5.2 临床前AD 根据定义，临床前AD是一种生物标志物诊断[54]，SCD既不是诊断临床前AD所必需的，也不是所有临床前AD病例都必须存在的。SCD本身可能永远不足以诊断临床前AD[2]。

5.3 抑郁等导致的认知障碍 大多数精神疾病和亚临床精神疾病可影响认知，最常见的是抑郁、焦虑和睡眠障碍。但值得注意的是，SCD通常伴有轻微的抑郁或焦虑症状[99]，SCD与情绪障碍可能由共同的潜在原因同时引发，因此不建议过早地认定两者之间的因果关系[3]。

6 治疗和干预

目前尚无针对SCD进行药物干预的研究，2020年SCD-I综述基于可变痴呆风险因素的流行病学证据[100]，对SCD人群提出如下建议：控制高血压和糖尿病、治疗情绪障碍、体育锻炼、控制体重、地中海式饮食、戒烟、认知和社会参与活动、高质量睡眠、减轻压力和使用助听设备[101]。目前，SCD的随机化临床试验及观察性研究主要探索了以下因素对SCD的调节作用：饮食、体育锻炼、正念训练、认知刺激、干预吸烟和抑郁症，以及综合因素多领域干预[13，21，23，25-26，102-105]。

一项持续8周的随机对照试验表明，多领域干预AD危险因素的策略可有效改善SCD或MCI患者的认知功能[105]。该研究包括4个干预模块：痴呆相关的生活方式危险因素、地中海饮食、体育活动和认知活动。一项针对SCD人群饮食营养的研究结果显示，坚持“低脂-低盐”的个体有更多的抑郁症状，坚持“高素食”的患者MMSE评分更高[102]。较高的总能量、总脂肪和总碳水化合物摄入量与SCD呈负相关[26]。与等热量的碳水化合物相比，较高的蛋白质摄入与较低的SCD发生率相关；与动物来源蛋白相比，摄入植物来源蛋白与SCD发病率低相关[25]。此外，一项随访50岁以上认知正常人群3年的研究提示，每天摄入维生素D、叶酸或辅酶q10，每天或偶尔服用维生素B补充剂可以降低SCD发展为认知障碍的风险[13]。因此调整饮食方式以及服用维生素B补充剂可以作为饮食干预的尝试措施。

研究提示，额外的体育锻炼可能延迟SCD到认知障碍的转化，建议推广日常的体育锻炼[21]。此外，控制多种危险因素后，认知活动与认知功能显著且独立相关，推荐日常进行智力刺激，以改善认知功能[23]。在主观认知功能下降的老年人中，干预当前吸烟和抑郁症状可以保留情景记忆，可能延迟AD痴呆的发生[41]。一项研究对SCD老年患者进行了8周正念训练，结果显示，限时正念干预在减少SCD亚临床焦虑症状方面并不优于健康自我管理[103]。无论是限时正念还是健康自我管理，两组的认知测试均有轻微改善，但改善程度无明显差别，另外，认知的改善主要表现于注意力方面，而非执行力方面[104]。

7 未来与展望

随着对认知障碍性疾病关注的提高，越来越多的人因为SCD主动寻求医疗帮助。一些研究认为具有叠加症状的SCD患者更易发展为认知障碍；而部分SCD患者可维持原状甚至好转。建议进行详细的病史采集以及临床评估，进行长期随访，关注并筛选有风险的SCD患者。建议进行更多的后续研究，以便推动SCD统一标准的制定。此外，有必要进一步开发经济、便捷的生物学标志物，以辅助SCD的诊断。推荐患者尝试控制危险因素，可有效控制SCD。确认干预因素对SCD的临床意义，仍需进一步的随机对照试验。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。