针刺治疗膝骨关节炎随机对照试验结局指标现状分析

秦元，肖凌勇，杨欢，张馨予，刘艺，戴晓矞*

1.300380 天津市，天津中医药大学第一附属医院针灸部

2.300380 天津市，国家中医针灸临床医学研究中心

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种发病率、致残率较高的慢性筋骨病损类疾病，属中医“痹证”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范畴，1997年国家中医药管理局颁布的《中医临床诊疗术语》中将其统称为“膝痹”［1］。近年来，KOA 病例不断增多［2］，据报道，我国KOA 患病率达到18%，发病率、致残率高，可引起关节疼痛、僵硬、畸形和功能性残疾，且疾病负担较重，严重降低了患者的生活质量［3-4］。

目前，临床上尚无根治KOA 的特效药物，西医治疗以口服非甾体抗炎药、膝关节置换术等治疗方法为主，但存在明显的不良反应［5］。中医非药物疗法具有简、便、效、廉的特点，被广泛用于KOA 的治疗［6］，《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020 年版）》［1］对针刺等KOA中医非药物疗法进行了详细阐述，并给出了明确的推荐意见。中医针刺在KOA 全病程（早、中、晚期）的诊疗实践中疗效突出，但仍需要通过对相关指标的测量和分析来体现，使研究结果转化为高质量的临床证据。然而，在现代研究中发现，KOA 疗效评价现状较为繁复，同类临床研究中测量和报告的结局指标在数量、分类、测量时间点等方面存在较大差异［7］，无统一标准。

本研究分析了2013—2022 年针刺治疗KOA 随机对照试验（RCT）中结局指标的选择情况，分析针刺治疗KOA 结局指标使用现状，为针刺治疗KOA 的临床疗效评价方法及相关研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

（1）研究类型：RCT；（2）研究对象：KOA 患者，有明确的诊断标准；（3）干预措施：试验组干预措施为针刺治疗，包括毫针刺：电针、温针、火针、浮针、腹针、头针，特殊针具刺：耳针（排除耳穴压豆）、针刀、皮肤针、三棱针、穴位埋线的研究，对照组干预措施不做限制；（4）结局指标：文献中报告的所有评价指标。

1.2 文献排除标准

（1）观察性研究、评述、综述、个案报道、经验总结、学位论文、会议论文以及重复发表的文献；（2）研究对象患有其他疾病如严重心脑血管、肺、肝、脾、肾和造血系统疾病、肿瘤、出血性疾病和精神疾病等；（3）研究目的为评估或研究针刺作用机制等临床基础研究；（4）研究样本量＜100 例，结局指标＜2 个；（5）无法获得全文的文献。

1.3 文献检索策略

计算机检索8 个数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed），检索采用针刺方法治疗KOA 的临床RCT。检索时限：2013—2022 年。检索采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括：膝关节痛、膝关节炎、膝骨关节炎、膝痛、膝痹、膝关节骨性关节炎，针刺、电针、温针灸、火针、浮针、腹针、针刀、皮肤针、三棱针、皮内针、耳针、头针、穴位埋线。英文库检索词包括：osteoarthritis knee、knee osteoarthritis、knee pain、Warm needle acupuncture、three-edged needle、acupuncture、needle、electroacupuncture、ear acupuncture、needle knife、acupoint catgut embedding。

以PubMed 为例，检索策略详见表1。

表1 PubMed 检索策略Table 1 PubMed search strategies

1.4 文献筛选与资料提取

将检索到的文献导入NoteExpress 软件初步筛查重复文献，然后由2 名研究者根据文献的标题和摘要初步排除明显不符合标准的文献，并进行交叉核对。下载并仔细阅读全文后确定最终纳入的文献。当意见存在分歧时，由第3 名研究者进行讨论解决。使用Excel 2019 提取文献的基本特征，提取内容包括：（1）标题、第一作者、发表杂志、作者单位等。（2）研究的特征：样本量、疗程、中医证型、疾病诊断标准等。（3）干预措施：针刺方法、疗程、频次等。（4）结局指标名称、测量时点、疗效判定标准等，最后统一对纳入文献的结局指标进行总结、归类。分析针灸治疗KOA 的RCT 指标域、测量工具、测量时点。描述纳入的针刺方法治疗KOA 的RCT 结局指标的指标域应用现状。

1.5 统计分析

（1）文献特征：从样本量、病程、疗程、随访时间、干预措施、不良事件报告、诊断标准等分析纳入RCT的基本特征。（2）结局指标：采用描述性分析方法，对近年来针刺治疗膝骨关节炎随机对照试验的结局指标的分类情况、各类结局指标使用频次及所占比例、指标组合使用频次、结局指标测量时间点、临床疗效指标的使用频率、参考和判断标准等进行统计与分析。

2 结果

2.1 文献检索

检索8 个数据库初步得到9 647 篇文献，其中中文7 123 篇、英文2 524 篇，将其导入文献管理软件NoteExpress，查重后剩余文献5 575 篇；阅读题目和摘要排除不符合文献后剩余349 篇；排除无法获取全文的文献，阅读全文后排除不符合标准的文献，最终纳入131 篇文献，中文文献113 篇，英文文献18 篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Document screening flow chart

2.2 纳入研究文献的基本特征

共纳入131 篇文献，样本量22 726 例，有108 篇文献报告了病程，病程跨度为3 d～40 年。所纳入文献的干预措施：常规针刺61 篇，电针23 篇，温针灸43 篇，火针8 篇，浮针3 篇，腹针3 篇，针刀21 篇，其他针刺法21 篇，两种及以上措施合用15 篇。除3 篇文献未报告疗程相关信息，其余128 篇文献对试验疗程进行了描述，疗程跨度为10～150 d。28 篇文献报告了中医病症诊断标准。33 篇文献进行了随访，随访时间为1 个月～3 年。

2.3 结局指标

2.3.1 指标域：将提取到的结局指标名称做规范化、统一化处理，在保证原意不变的情况下做规范表述并进行分类［8］，如膝关节周径、膝关节滑膜厚度、最大膝围、膝围的变化、膝关节肿胀度测量均可统一规范为“膝关节体征”。以结局指标的评价内容及功能属性为依据，将结局指标进行分类：症状体征类40 项（44.9%）、理化检查类22 项（24.7%）、生活质量类5 项（5.6%）、心理状态指标5 项（5.6%）、满意度评价3 项（3.4%）、安全性指标2 项（2.2%）、其他指标12 项（13.5%），纳入文献的指标域见图2。

图2 针刺治疗KOA 的RCT 指标域Figure 2 RCT indicator threshold of acupuncture for KOA

2.3.2 结局指标使用特征及频次：131 篇文献共纳入89项结局指标。单篇研究选用结局指标最多有11 个。有17 篇（12.9%）文献采用主要和次要结局报告，24 篇（18.2%）文献采用自定义评价指标。仅出现过1 次的结局指标有59 个（66.3%）。根据结局指标使用频次，有106 篇（80.9%）文献使用了“临床疗效”，为使用率最高评价指标，排名前10 位的结局指标见表2。

表2 使用率排前10 位的KOA 结局指标［次（%），N=131］Table 2 Top 10 KOA outcome indicators by utilization rate

2.3.3 结局指标组合使用情况：本研究纳入的RCT中，12 篇（9.2%）文献联合使用西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数（WOMAC）+临床疗效、6 篇（4.6%） 联合使用HSS+ 临床疗效、4 篇（3.0%）联合使用Lysholm+ 临床疗效、3 篇（2.3%） 联合使用WOMAC+ 视觉模拟评分量表（VAS）、2 篇（1.5%）联合使用奎森功能演算指数（Lequesne）+临床疗效两种结局指标；15 篇（11.4%）文献联合使用VAS+WOMAC+临床疗效、6 篇（4.6%）联合使用VAS+膝关节Lysholm 评分+临床疗效3 种结局指标。

2.3.4 指标测量时间点：131 篇文献中，共包含23 个测量时间点，时间跨度为治疗后1 h～3 年。108 篇（82.4%）文献的结局指标测量时间点为基线和治疗后两个时间点，22 篇（16.8%）文献的结局指标测量时间点为基线、治疗中、治疗后，1 篇文献未说明测量时间点。

2.3.5 临床疗效评价标准：在纳入的文献中，有106 篇（80.9%）文献使用了“临床疗效”作为结局指标，其中以《中药新药临床研究指导原则：试行》［9］作为疗效评定标准的有33 篇（31.1%），以《中医病证诊断疗效标准：ZY/T001.1-001.9-94》［10］作为疗效评定标准的有12 篇（11.3%），使用自定义疗效评定标准有21篇（19.8%），使用客观评分量表作为疗效评定标准的有33 篇（31.1%）。

2.3.6 安全性评价指标：所纳入的文献中，有23 篇（17.6%）文献进行了安全性评价及不良事件报告，但仅有2 篇文献报告了安全性评价指标，包括血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能、肾功能。

3 讨论

3.1 针刺治疗KOA 的RCT 结局指标的使用

3.1.1 结局指标使用差异大：在纳入的研究中，经过整合归类，共有89 个结局指标被采用，仅使用过1 次的指标有59 个（66.3%），同时使用多个指标的情况较多，单个研究最多采用了11 个评价指标。表明针刺治疗KOA 的RCT 在结局指标选用上存在较大差异、缺乏统一标准，对同一疾病的结局评价没有达成共识，不同的结果判定标准可能使得相同干预措施的研究得出不同结论，严重影响试验准确性，无法得出可靠的疗效评价。因此，在之后针刺治疗的临床研究中，对于某一疾病，应尽量选择使用该领域公认且应用较多的结局指标，以更准确评价其疗效，增加试验可靠性。

3.1.2 未做主次结局区分：在研究中需要明确区分主次结局指标，因为只有主要临床结局指标才能说明治疗的效果和临床意义，次要结局指标仅能提出其可能有的临床意义或疗效［11］。本研究纳入的131 篇文献中仅有1篇（0.8%）中文文献、15 篇（11.5%）英文文献采用主、次要结局指标来报告，大部分研究未对结局指标作主次区分，而是同时罗列多个指标，反映出临床试验设计的不规范。因此，建议研究者在研究方案中，规范设计主、次结局指标，进一步提高结局指标的报告质量。

3.1.3 指标组合随意性高：在临床研究中选择合适的结局指标不仅涉及研究结果的测量与评价，而且关系到研究结论的可靠性与可推广性。结局指标是评价临床疗效的关键标准，每一项评估都有其重要意义，在本研究纳入的文献中，指标组合随意性高，缺乏科学依据，有22 篇（16.8%）文献同时使用同一指标域内的多个结局指标，重复评估相同维度的结局疗效，降低了疗效评价效率，增加了研究浪费。因此，建议研究者明确每项指标的评估方向，选用合理规范的结局指标对研究结果进行评价。

3.1.4 复合指标使用欠规范：131 项研究中，有106 篇（80.9%）文献使用了复合指标“临床疗效”“有效率”，国内复合结局的使用主要依据2002 年出版的《中药新药临床研究指导原则：试行》［9］，通常以一组症状或体征来判定疾病预后（痊愈、有效、显效、无效），而该原则主要按照中药新药研发模式制定，过于笼统、主观性强，没有规范的评价标准来反映干预疗效［12］；有21 项（16.0%）研究的疗效评定采用自拟标准，既无统一标准，产生的研究结局也没有办法得到广泛承认。TU 等［13］的研究采用了“应答率”的复合指标作为主要结局，将“应答率”定义为：NRS 和WOMAC 同时达到最小临床重要改善（MCII）的受试者比例。NRS 的MCII 为2 分，WOMAC 的MCII 为6 分。最后使用折线图呈现主要结局。该研究采用的复合指标，包括膝关节功能及疼痛两个指标域内容，在反映干预前后每个结局指标变化的基础上，也同时呈现了针刺疗效情况。因此，在未来的RCT 研究结局中完整清晰地报告复合指标内每个单个结局在干预前后的数据，或使用类似“应答率”的复合结局指标，将使研究更严谨规范，从而为临床提供高质量循证依据。

3.1.5 安全性评价使用欠缺：安全性指标是疗效结局指标参考的重要组成之一。在本研究纳入的RCT 研究中，有15 篇（11.5%）中文、8 篇（6.1%）英文文献对于安全性评价和不良反应进行了报告，并且大多数的报告仅简单提及是否发生不良事件，并未按规范报告不良事件发生的时间、程度、随访、与干预措施因果关系判断以及所采取的措施［14］。使用针刺的治疗方法应当关注晕针、滞针、断针、血肿、出血等不良事件发生；其次，要规范治疗KOA 的干预措施，不规范的针刺操作容易损伤周围组织，导致血肿、感染及神经、血管损伤而延误治疗；再者，以毫针或小针刀等针刺工具刺入关节腔内，需严格控制针刺深度以防损伤深部组织，并在深刺时严格消毒，避免引发感染等安全性事件［15］。如实报告安全性指标，才能全面评价针刺治疗KOA 的临床疗效。

3.1.6 结局指标测量时间点欠规范：对于针刺疗效的评价很重要的一点是测量时间点。研究发现，所纳入的文献中，结局测量时间点差异大、跨度大，例如本研究所纳入文献中有76 项（58.0%）研究采用WOMAC 作为结局指标，但有23 个不同的测量时间点，时间跨度为治疗后1 h～3 年，这表明对于同一结局指标的结局测量时间差异较大，很有可能造成相同的干预措施，相同的结局指标，报告出不同的研究结果，也可能因错过关键起效时间点而得到假性结论。因此，建议根据针刺干预措施、病程长短，对同一结局指标设置相同的测量时间点和随访时间点，以反映真实的针刺疗效。

3.1.7 远期预后评价不足：远期预后疗效是中医药治疗的优势，在研究中需要进行随访来完成远期效果评价，在本研究中，仅有33 项（25.2%）研究进行了随访，并报告完整的随访数据，这表明对于针刺治疗KOA 的RCT，进行随访研究不足，欠缺对于长期疗效、远期预后的评估，未能体现出针刺治疗KOA 的长效优势。因此，建议研究者尽可能对针刺治疗KOA 患者进行随访，并适当延长随访时间，以更好评价针刺治疗的远期效果与预后。

3.1.8 没有体现针刺的中医药干预治疗的特色：中医治疗需要辨证论治，以望闻问切获得的症状、体征来进行诊断辨证，本研究中有28 篇（21.4%）文献既参考KOA 的诊断标准，同时也参考了中医诊断标准。中医辨证分型是指导正确治疗的前提，除主穴外，对于同一疾病的不同证型，应选取不同的配穴，而研究中报告中医证型的仅有17 篇（13.0%）文献。以上表明，大部分研究采用中医药针刺的治疗方法，却没有体现出针刺治疗的特色。传统RCT 强调通过对大样本数据的整合统计来评估总体疗效，如此可能难以反映中医个体化治疗的特点与效果［16］，因此，使用中医药特色治疗方法，应体现出其辨证施治的特色，以提高临床疗效，并且通过辨证进行治疗获取的研究结果，才更能代表针刺治疗KOA 的疗效。

3.2 本研究的局限性

本研究纳入的是近10 年针刺作为干预措施治疗KOA 的RCT，限定了时间，设置了较为严格的纳排标准，干预措施较为局限，研究类型较为单一，因此所获得的分析结果有时间和范围上的局限性，下一步建议扩大纳入不同干预措施的研究，以期为构建膝骨关节炎的中医药核心指标集提供更广泛准确的数据。

综上，本研究初步分析了针刺治疗膝骨关节炎结局指标现状，近10 年针刺治疗膝骨关节炎的随机对照试验的结局指标存在结局指标使用差异大、不分主次结局、指标组合随意性高、复合指标使用欠规范、安全性评价使用欠缺、结局指标测量时间点欠规范、远期预后评价不足、没有体现中医药针刺干预治疗特色等问题。目前针刺治疗膝骨关节炎RCT 的结局指标研究尚不完善，规范中医药临床试验核心指标测量工具，为每个指标提供当前最公认、可靠的测量工具、实施规范和时点，提高研究数据的准确性和实用性［17］，并结合中医药理论、体现中医药特色来选择合适的结局指标及测量工具。选用科学合理的结局指标来评价针刺治疗KOA 的疗效，有利于提高中医临床研究方案的科学性、合理性和可行性，同时提升中医临床研究的质量和研究结果的公认度［18］，减少研究浪费，为临床研究提供更高质量循证依据。

作者贡献：秦元负责研究的构思、设计与实施，论文的起草与撰写；肖凌勇提出主要命题以及主要研究目标；杨欢、张馨予进行文献筛选，数据的收集与统计，图、表的绘制与展示；肖凌勇、刘艺进行论文的修订；戴晓矞负责文章的质量控制与审查，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。