新型拟除虫菊酯中间体手性拆分剂的合成与应用研究

宋继国，刘振兴，郭 林，张跃峰，罗 威

（1.江苏阿尔法药业股份有限公司，江苏 宿迁 223800；2.江苏福瑞康泰药业有限公司，江苏 宿迁 223800）

0 引言

多数拟除虫菊酯系由酸、醇两部分组成，它们大多具有光学活性。对于醇部分某些手性中间体的拆分可采用化学和生物（酶拆分）的方法，而对于酸部分则主要采用化学分离及拆分的方法。

氯氰菊酯原药为黄棕色至深红褐色黏稠液体，主要用于家庭、医院、列车及其他环境的蚊、蝇、蟑螂、蚂蚁的防治，在农业上主要用于防治生长在果树、棉花、蔬菜等植物上的害虫。顺式二氯菊酸与消旋的氰酸是用于合成高顺氯氰菊酯的前体原料，是由二氯菊酸经过手性拆分而得到。二氯菊酸分子内有2 个手性碳，因此有4 个异构体[1-3]。经拆分的顺式体酸合成的氯氰菊酯（即高效顺氯氰菊酯）的效果，明显优于未经拆分合成的氯氰菊酯。为此，不少人对二氯菊酸手性体的分离、拆分进行了研究。

本论文研究了新型拟除虫菊酯中间体手性拆分剂的合成，并将其应用于对二氯菊酸的化学分离和拆分，并由分离的顺式二氯菊酸与消旋的氰酸用于合成高顺氯氰菊酯。由通常认为无效的反式二氯菊酸，经光学拆分获得了反式右旋体,再与消旋的氰醇缩合，制得了右旋-反式二氯戊氰菊酯（即特效绿仙菊酯）（图1）。

图1 高顺氯氰菊酯与特效绿仙菊酯的合成工艺

1 新型拟除虫菊酯中间体手性拆分剂的合成

苯基对甲苯基乙胺作为一种重要的手性拆分剂，目前已经被广泛应用于是拟除虫菊酯拆的手性拆分，传统的合成工艺是采用甲苯与氯甲基苯基酮为原料，通过Friadel-Crafts 反应合成1-苯基-2-对甲苯基乙酮，经过盐酸羟胺的胺化反应而得到，但是甲苯可以发生邻、对位取代造成该产物有两种同分异构体，难以分离提纯[4]。

因此，通过采用苯代替甲苯，同时将原来结构的甲基通过合成设计转移到另一个苯环，从而解决了异构化问题，并得到了新型结构的苯基对甲苯基乙胺拟除虫菊酯拆分剂。设计的合成路线如下（图2）：

图2 新型拟除虫菊酯中间体手性拆分剂的合成

1.1 实验部分

1.1.1 试剂与仪器

对甲苯乙酸、亚硫酰氯，苯、乙醇、正己烷、乙酸乙酯、甲基硅油、硅胶[300～400 目（37～50 μm）]、石英砂、无水硫酸镁、无水三氯化铝、盐酸羟胺、乙酸钠、雷尼镍，均为分析纯。

恒温水浴锅、集热式磁力搅拌器，鼓风电热干燥箱，水环真空泵，旋转蒸发仪，控温高压釜，分析电子天平，气相色谱仪。

1.1.2 分析方法

苯基对甲苄基酮是一种液体，因此采用气相色谱分析产品纯度。参考同类产品的分析方法，采用毛细管色谱柱，柱温180 ℃，检测器温度设置为250 ℃，汽化室温度设置为250 ℃，主产物出峰保留时间大约在13 min 左右。

1.2 实验方法

1.2.1 化合物B 的合成（对甲基苯乙酰氯）

在250 mL 的三口烧瓶中加入对甲苯乙酸75 g（0.5 mol）、二氯亚砜100 mL（0.93 mol），电动搅拌将物料混和均匀，加装尾气吸收装置，并以碱液作尾气吸收，缓慢加热至回流温度反应2 h。反应结束后旋蒸脱去二氯亚砜，得到固体对甲基苯乙酰氯79.4 g，收率为94%。

1.2.2 化合物C 的合成（苯基对甲苄基酮）

在100 mL 的三口烧瓶中加入苯90 mL（0.93 mol），无水三氯化铝2 g（0.24 mol），溶液逐渐成淡黄色。在250 mL 滴液漏斗中加入适量的苯和对甲基苯乙酰氯27 mL（0.2 mol），加装尾气吸收装置，并以碱液作尾气吸收，在冰浴中控制在10 ℃反应2 h，加水淬灭反应并调节成酸性，用苯对反应液进行萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸，得橘红色固体苯基对甲苄基酮37.2 g，收率为88%。

1.2.3 化合物D 的合成（苯基对甲苄基酮肟）

在250 mL 圆底烧瓶中加入100 mL 乙酸乙酯溶剂，苯基对甲苄基酮21 g（0.1 mol），加入胺化剂盐酸羟胺10.5 g（0.15mol），催化剂醋酸钠0.82 g（0.01 mol），室温搅拌反应大约3 h，反应结束后加水稀释，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相,用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸至干得土黄色苯基对甲苄基酮肟18.45 g，收率82%。

1.2.4 化合物E 的合成（苯基对甲苄基乙胺）

在250 mL 高压反应釜中，加入150 mL 乙醇溶剂、22.5 g（0.1 mol）苯基对甲苄基酮肟、雷尼镍0.6g（0.01 mol），密封高压釜在2.0 MPa 的氢气压力下于60 ℃下反应2 h，维持反应温度至氢气压力在30 min 内不再下降停止反应。过滤除去催化剂，减压旋蒸至干，用正己烷溶解物料后，加入稀盐酸搅拌，有结晶析出，过滤，真空干燥得到苯基对甲苄基乙胺的盐酸盐225 g，收率81%。

1.2.5 （±）-反式二氯菊酸外消旋体的拆分

（±）-反式二氯菊酸外消旋体可采用非对映异构盐结晶法进行拆分。系以合成的（－）-苯基对甲苄基乙胺进行拆分，将该光学胺与（±）-反式二氯菊酸反应后成盐，利用盐在溶剂中溶解性的不同，经结晶分离得右旋反式二氯菊酸（图3），再通过酸、碱洗涤除去胺盐。

图3 （±）-反式二氯菊酸外消旋体的拆分

2 结语

本项目研究自行合成了光学胺（-）-苯基对甲苄基乙胺，并将其成功地用于二氯菊酸手性体的分离，该拆分方法经过逐级放大证明，工艺稳定，可以进一步用于工业化。通过对（+）-反式二氯菊酸的分离技术研究积累的经验，又将其应用于特效农药绿仙菊酯的拆分，也已经取得明显效果，这为该手性试剂的应用开辟了新的应用用途，采用光学胺（-）-苯基对甲苄基乙胺用于二氯菊酸手性体的拆分不但降低了原料成本，也为我国农药生产提供了新思路。