糖尿病足影像学评价及研究进展

王渠，康彧，韩志芬，胡敏

成都中医药大学附属医院超声医学科，四川成都 610036

2 型糖尿病是一种代谢性疾病，其患病人口在世界范围内不断增长，其众多并发症中，糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）以及糖尿病神经病变（diabetic neuropathy, DN）是糖尿病微血管病变中较为常见的并发症[1]，糖尿病足（diabetic foot, DF）的发生与足部微循环关系密切，是糖尿病下肢神经病变和（或）外周血管病变共同作用的结果，根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将DF 定义为：糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏[2]。DF 严重者常常伴发感染以及骨质破坏，引起糖尿病足溃疡，治疗不及时可导致患者截肢，甚至危及患者生命，严重危害人类的健康，提早预防、及早诊断和治疗能有助于减少不良事件的发生与发展。现就糖尿病足微血管病变的影像学评价现状及研究进展进行综述。

1 糖尿病足流行病学研究

2 型糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一种严重的慢性代谢性疾病，是成年人死亡的十大原因之一，对全球的个人、家庭和社会的生活和工作产生重大影响。为成年人死亡的十大原因之一，国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation, IDF）第9 版[3]报道了各个国家、区域以及全球糖尿病的发病率。截止2019 年全球糖尿病患病率估计为9.3%（4.63 亿人），到2030 年将升至10.2%（5.78 亿人），到2045 年将升至10.9%（7 亿人）。城市地区（10.8%）的患病率高于农村地区（7.2%），高收入国家的患病率（10.4%）高于低收入国家（4.0%）。DM患者一生中发生糖尿病足的风险高达25%，在世界范围内每30 s 就有1 例因DF 足溃疡发生截肢，DM以及DF 所产生的住院费用及护理相关费用逐年飙升，DM 中约25%~50% 的费用用于DF 的治疗与预防中，对社会造成了巨大的经济压力。

2 糖尿病足的发病机制

DF 的发生发展与诸多危险因素息息相关。陈尉华等[4]研究发现:DF 病人足部自护行为能力一般，受到病人自身年龄、糖尿病类型、文化程度以及社会支持等社会因素的影响。杨静等[5]研究发现糖尿病足重在预防，早期识别易患因素，给予患者适当的健康教育对降低糖尿病足风险和截肢的发生风险具有重要意义。谭小燕等[6]研究表明对伴有高危因素的糖尿病患者应该加强预防DF 的健康教育，提高DM 患者的自我保健能力和风险意识，严格控制高糖饮食以及加强足部护理，可明显减少和延缓DF 的发生发展。

2.1 血管病变

在糖尿病患者的血管病变中，存在两种不同类型的病变，即微血管和大血管。糖尿病的下肢大血管病变在形态上与非糖尿病患者并无显著差别，多表现为动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS），其主要的差别是阻塞性血管病变的部位，糖尿病患者的阻塞性病变通常累及膝下动脉，特别是腓动脉和胫后动脉[7]。高血糖致AS 形成多为血管内皮功能损伤、平滑肌细胞增殖、泡沫细胞浸润等多种因素共同作用的复杂炎症过程[8]，与机体内胰岛素抵抗、微量元素平衡失调有关，再者体内长期高血糖状态会激活各种糖代谢途径，使蛋白质发生糖化状态，最终形成糖化终产物，促使动脉管壁顺应性下降、血管壁纤维组织增生等。高脂血症患者血液中的脂肪含量增多，大量脂质沉积于血管内壁，随着沉积物增多，逐渐高出内膜形成斑块，继而堵塞血管。除此之外，与机体凝血功能异常、血小板粘附聚集以及体内前列腺素合成减少、血栓素合成增多等关系密切。微血管损害机制复杂，糖尿病患者体内持续高血糖水平可损伤微血管的内皮功能，中性粒细胞活化和粘附能力增强，多元醇通路激活和氧化应激等方面的功能和代谢异常，血管基底膜增厚、透明样物质沉积，最终导致管腔狭窄甚至闭塞、微血栓形成，引起微循环缺血、缺氧，进而导致器官功能障碍[9]。

2.2 周围神经病变

糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy, DPN）是在排除其他疾病、药物、外伤等的情况下，糖尿病患者因周围神经功能障碍、多种炎性因子介导而出现的一系列临床症状。多由于神经微血管低灌注导致神经营养因子缺乏以及神经炎性反应[10]。DPN 患者往往是周围血管病变和周围神经病变并存，大部分患者神经病变早于大血管病变发生。运动神经病变促使所支配的下肢肌肉萎缩，足弓力学发生变化，行走姿势的改变导致足部畸形，足部某些区域长期高压，胼胝形成而引起慢性溃疡[11]。自主神经导致患足汗液分泌减少、皮肤干燥皲裂，感觉神经患足感觉功能减退或丧失，致使足部因外部刺激无法做出自我保护，加之足部微循环障碍而更易发生感染和足部皮肤破溃[12]。

2.3 感染

糖尿病足感染（diabetic foot infection, DFI）是指糖尿病患者踝部以下软组织和骨骼发生感染，是DF 最常见的并发症之一，是DM 患者截肢或死亡的主要原因，对患者及其家属造成巨大的心理负担及经济压力[13]。糖尿病患者的免疫力由于葡萄糖代谢紊乱而降低，血液内巨噬细胞吞噬能力下降，加之高血糖是微生物良好的培养基，机体更易于受细菌、病毒等入侵而发生感染，DF 患者若有局部溃疡创面形成，会加重感染风险，且溃疡感染会增加局部对氧以及营养物质的需求，造成局部组织缺氧加重，加速厌氧菌的繁殖，最终加剧足部坏疽的发生，形成恶性循环[14]。

3 糖尿病足的影像学评价

3.1 超声检查方法

3.1.1 常规超声 常规彩色多普勒超声是临床筛查糖尿病外周动脉疾病（peripheral artery disease,PAD）的最常用的手段，具有无创、可重复性以及无辐射等优点。二维灰阶超声可清晰显示动脉管壁斑块附着情况（斑块部位、大小、形态、回声等），彩色多普勒超声易于发现管腔狭窄部位以及血流充盈缺损情况，频谱多普勒可定量评价管腔狭窄程度。高分辨率超声可有效的识别斑块内的结构和成分，可用于评价斑块稳定与否。也有研究者采用高分辨率超声来评估DF 周围神经病变[15]，认为高频超声可以有效评价糖尿病足神经末梢病变，可以清楚观察到末端神经的完整性，特别是腓深神经内侧支（medial branch of deep peroneal nerve, mbDPN），研究发现mbDPN 增大、模糊、表面不规则及回声不均一性可作为糖尿病足患者神经末梢问题的标志物。此方法具有价格低廉、操作简便、可重复性强等优势，但常规超声难以显示踝部以下微血管，无法用以评价足部微循环情况，对微血管病变的DF患者检出受限。

3.1.2 超声造影 超声造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）是经静脉注入造影剂，使微细血管得以显示，实时、动态观察目标组织的微循环灌注的一种新型超声成像技术，可提供比常规超声及彩色多普勒超声更为丰富明确的诊断信息，大大提高超声诊断的特异性和敏感性。且快速简便，可重复性操作强，已逐渐成为临床常规辅助检查手段之一。

目前超声造影常用的增强剂为注射用六氟化硫微泡，是一种相对安全的微泡悬浮液制剂，外膜薄而柔软，不易溶于水、血液，稳定时间长，谐波信号强。直径2~5 µm，比红细胞直径小，可通过呼吸道排出体外，不良反应发生率极低，无肾脏毒性和心脏毒性，安全可靠，无需做过敏试验。

时间强度曲线（time-intensity curves, TIC），是一条以强度为纵轴、时间为横轴的曲线，反映了目标区域内造影剂强度（或浓度）随时间发生的变化。造影图像中包含了目标组织的血流灌注信息。然而，在某些情况下，正常组织和病变组织的灌注差别极小，仅通过肉眼观察二维图像，难以判断病变组织的性质。注射造影剂后通过绘制TIC 曲线，获得感兴趣区内造影参数，包括曲线下面积（area under time-intensity curve, AUC）、峰值强度（peak intensity, PI）、到达时间（arrival time, AT）、平均通道时间（medium transit time, MTT）、达峰时间（time to peak,TTP）、峰值降半时间（peak half time, DT/2）等参数，可以用来定量评估软组织结构的微血管灌注情况，得到血流灌注的量化信息，区分细微差异，掌握总体灌注趋势，量化灌注过程。在一定浓度下，信号强度与增强剂微泡浓度相关，而微泡浓度又与组织灌注的血流量相关。

颜富强等[16]在运用超声造影评价糖尿病足拇短伸肌微循环中的研究中发现，TIC 曲线参数PI 对糖尿病合并微血管病变的诊断效能最佳，可以用以评价糖尿病足部微循环状态。徐振宏等[17]研究发现CEUS 结合短暂动脉闭塞一定程度上可以评价糖尿病患者骨骼肌微循环障碍及动脉储备功能。

3.2 数字减影血管造影技术

数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是目前临床上所公认的下肢动脉病变诊断“金标准”[18]，通过对血管壁上的粥样硬化斑块进行整体化成像，继而对斑块形态以及下肢动脉管腔狭窄程度进行全面评估，还可以发现病变血管周围是否有侧枝循环形成。但该技术为有创操作，容易引起相关并发症，故需要高度专业的团队把关，且检查耗时长，从而限制了其广泛临床应用。

3.3 X 线检查方法

3.3.1 吲哚菁绿荧光血管造影 吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）荧光血管造影是一种安全、实用和较为简便的术中血管成像技术，ICG 是一种近红外三碳氰类染料，快速经静脉注入人体后，迅速与a1球蛋白相结合，并一直存在于血管内，已被用于在PAD 患者复杂非愈合伤口的筛查和治疗中[19]。通过采集感兴趣区造影剂荧光强度和通过时间等参数信息，运用计算软件进行实时数据分析，可用于血流动力学评估。该方法可以帮助临床医生判断组织血流灌注情况，确定截肢平面的选择；可以预测组织的微循环灌注和细胞的生存能力，可用于选择更为有效的治疗策略和评估伤口愈合效果。由于其价格较为昂贵，临床尚未广泛推广使用。

3.3.2 常规的CT 及CTA CT 平扫技术可以评价糖尿病足引起的骨质破坏、增生等相关改变，但对于软组织相关的改变效果有限。CT 血管造影（CT angiography, CTA）技术采用多排螺旋 CT 进行下肢外周动脉增强检查，通过三维重建技术，可以清晰的显示血管斑块及管腔狭窄情况[20]。

3.4 MRI 检查方法

MRI 血管造影（MRI angiography, MRA）在显示末端血管方面优于DSA，MRI 血管造影在诊断外周动脉疾病方面具有很高的灵敏度，即使在患有严重闭塞性血管疾病和慢性下肢缺血患者中，也不需要使用碘化对比剂[21]。

糖尿病足患者中足部软组织和骨的感染十分常见，多数伴有邻近软组织的水肿、皮肤溃疡及窦道或瘘道形成。磁共振技术具有良好的软组织分辨率，可以更清晰地显示糖尿病足周围软组织的受累情况，为选择最佳临床治疗方案以及判断疾病预后提供重要信息[22]。糖尿病足软组织感染典型磁共振表现为T1WI 呈低信号和T2WI 呈高信号，增强扫描后则表现为溃疡基底部和边缘的强化，为溃疡周围肉芽组织增生在增强后的表现[23]。如果糖尿病足没有得到及时有效的治疗，感染的溃疡可以进一步发展形成脓肿、窦道等，脓肿磁共振一般表现为囊状长T2 信号，磁共振扩散加权成像（diffusion weighted image, DWI）呈不均匀高信号，增强扫描表现为脓肿边缘壁的环形强化，形成窦道则表现为条形长T2 液体信号影。

文献报道，约20% 糖尿病足感染患者可能患有骨髓炎[24]，糖尿病足的大多数骨髓炎是由于邻近软组织的感染而直接蔓延发生的。骨髓炎的发生对糖尿病足感染的治疗和预后影响更大，合并骨髓炎的糖尿病足患者下肢截肢的可能性显著增加，而且患者病死率升高，因此糖尿病足骨髓炎的评价十分重要。骨髓炎磁共振典型表现为骨髓区T1WI 低信号，T2 脂肪抑制或 STIR 像高信号。谢利秋[25]利用DWI 的表观扩散系数值定量评价糖尿病足骨髓炎，并探讨其与临床参数踝部动脉收缩压与同侧肱动脉收缩压的比值、足趾动脉收缩压与同侧肱动脉收缩压的比值及经皮氧分压监测的相关性。结果显示DWI 技术可以对骨髓炎进行定量研究。此外，廖旦[26]还利用磁共振动态对比增强成像来评价糖尿病足骨髓炎与临床实验室检查的经皮氧分压监测及C 反应蛋白的相关性。通过测量足部骨髓炎以及非骨髓炎区的定量参数，包括容积转移常数（Ktrans）、内渗透系数（Kep）、细胞外液间隙对比剂百分比（Ve）等。研究显示糖尿病足患者骨髓炎区的定量参数Ktrans、Kep 以及Ve 参数明显高于非骨髓炎区。而糖尿病足患者骨髓炎区的灌注参数Ktrans、Kep、Ve 与经皮氧分压监测及C 反应蛋白呈正相关。因此，动态增强MRI 的定量参数可以定量评价糖尿病足骨髓炎的严重程度，对临床疗效预测和预后评估具有重要价值。

3.5 核医学成像方法

核医学成像主要包括正电子发射断层成像术（positron emission tomography, PET）与单光子发射电子计算机断层成像术（single photon emission computed tomography, SPECT），是基于正常软组织及病变区域与可检测分子结合强度的不同，以及放射性试剂的活性在不同组织和病变中出现的强度与分布差异而成像。杜微[27]研究表明对糖尿病足患者进行放射性核素扫描，可清晰显示糖尿病足患者的足部血液动力学情况，为临床诊治糖尿病足提供有效依据。 Stacy MR 等[28]研究发现在无症状患者中，210Tl 成像是一种检测异常血流灌注较为灵敏的检查方法，可以更好地显示微循环和侧支循环灌注。SPECT 和 PET 可用于评价糖尿病足患者的远端肢体血流灌注，可以根据血管模型来提供“灌注图”，从而评估区域灌注。但是，该项技术需要高度专业的团队，价格高昂，且具有放射性、可重复性差等缺点，未被广泛推广。

综上所述，超声、CTA、MRI 以及DSA 等影像手段可用于糖尿病足血管病变的综合评价，特别是超声造影联合TIC 定量分析可以对糖尿病足微循环情况进行全面评估，对糖尿病足患者尚未出现大动脉斑块或狭窄的病变进行早期筛查，指导患者进行足部预防性保护以及功能方面的训练，以期达到DF的早发现、早诊断、早治疗，延缓DF 的发生发展，防止足部溃疡的发生，提高患者的生活质量。放射医学能够评价糖尿病足血管本身病变及其引起的相关并发症，特别是伴发骨髓炎患者，MRI 以及DWI能对骨髓炎进行定量研究，指导临床进行针对性治疗，减少截肢率的发生。