骨髓脂肪组织的影像定量研究及应用进展＊

刘胜利 牛金亮

1.山西医科大学医学影像学院 (山西 太原 030001)

2.山西医科大学第二医院磁共振室 (山西 太原 030001)

骨髓脂肪组织(marrow adipose tissue，MAT)是成人骨髓微环境中的重要组成部分，主要由大量群集的脂肪细胞及较少的疏松结缔组织构成，约占正常成年人骨髓腔的70%[1]。研究表明，在血液恶性肿瘤中，肿瘤细胞浸润骨髓，MAT含量减低[2-4]，与骨髓浸润程度和预后有关。在代谢性疾病中，红骨髓数量及骨矿含量减少，MAT增加，骨密度降低，骨折风险增加[5-6]。因此分析MAT含量对骨髓脂肪相关疾病有重要的临床意义。骨髓活检是评估骨髓脂肪的金标准，但该方法有创且存在抽样误差，不能全面、动态地反映骨髓脂肪的变化。随着影像技术的发展，多种CT及MRI技术用于骨髓MAT定量评估。本文将综述多种影像技术的研究进展，分析其在血液系统恶性肿瘤及代谢性疾病的临床应用价值。

1 定量骨髓脂肪影像技术

1.1 CT技术

1.1.1 双能CT虚拟去钙技术(dual energy computed tomography virtual noncalcium imaging，DECT VNCa) DECT VNCa利用不同X射线能量下物质衰减率差异，对物质进行区分[7]，应用三物质分离的后处理算法，去除骨骼中衰减度高的钙信号，提供骨髓成像，可对骨髓中的脂肪组织量化分析[8]。研究显示，VNCa图上测量的脂肪分数(fat fraction，FF)与骨密度具有良好的相关性[9]。然而，该技术图像后处理依赖的各种算法工具尚无统一标准，且皮质下2mm以内骨髓区域因伪影影响而难以准确定量评估[10]。

1.1.2 微CT(Micro-CT) Micro-CT采用微焦点X线球管发射锥形X线束扫描，可提供微米级的图像资料，能够准确分析骨体积分数、骨小梁数等骨骼参数并得到高分辨率的3D骨微结构影像[11]。通过Micro-CT对四氧化锇染色的脂肪组织进行扫描，可生成三维可视化高分辨率MAT图像，结合三维骨形态计量学测定锇染骨髓脂肪体积分数(骨髓脂肪细胞体积/总体积)，评估离体骨骨髓脂肪含量[12]。目前多应用于活体小动物及离体样本的骨组织评价。

1.2 MRI技术

1.2.1 氢质子磁共振波谱(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)1H-MRS应用化学位移作用可对特定化合物进行定量分析[13]，该技术将MR信号经傅里叶变换转换为直观可视化的频率谱，使水和脂肪质子基团的波峰在不同频率位置上显示，计算脂峰下相对面积与总面积的百分比可得出FF值[14]。目前，1H-MRS是最常用的MAT影像定量评估方法。研究显示，1H-MRS测得的MAT含量与组织活检结果具有高度一致性，为影像无创脂肪定量的金标准[15]。然而，1H-MRS需要专门设备支持质子光谱分析协议，对扫描技术要求严格。另外1H-MRS的采集区域较小，通常仅能评估特定的扫描区域，对大范围、不均匀的骨骼病变评估困难[16-17]。

1.2.2 同反相位成像(in-phase and out-of-phase imaging，IOP) IOP，又称为两点Dixon技术或化学位移成像(chemical shift imaging，CSI)，其原理是利用水与脂肪中氢质子的进动频率差异，在不同回波时间进行2次信号采集。当两种质子的相位相差180°，两者横向磁化分矢量将相互抵消，此时采集回波得到反相位(out of phase，OP)图像(SOP=|Swater-Sfat|)；再经过相同时间段后，两种质子的相位相差360°，两者横向磁化分矢量相互叠加，此时采集回波得到同相位(inphase，IP)图像(SIP=|Swater+Sfat|)。通过计算信号强度下降程度得出FF值(FF=|SIP-SOP|/2SIP)。研究显示[18]，IOP对椎体骨髓脂肪评估的准确性与1H-MRS相似，且图像的信噪比和对比度较1H-MRS高，扫描速度更快。但是IOP成像对静磁场均匀性要求高，B0场的不均匀性和T2＊效应会影响IOP脂肪定量评估。

1.2.3 Dixon水脂分离技术 随着影像技术的进步，Dixon技术逐渐改良优化，从最初的两点Dixon技术，到三点Dixon技术、mDixon技术、最小二乘法迭代分解非对称性水脂分离技术(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and leastsquares estimation，IDEAL)及最新的IDEAL-IQ技术。IDEAL-IQ技术通过对脂肪多谱峰分布、T2＊衰减等进行校正，实现对脂肪组织的定量分析[19]。该技术不仅能够改善磁场B0不均匀性、去除T1弛豫偏差以及校正T2＊信号衰减，还能同时生成脂相、水相、脂肪比像等6幅图像，在脂肪比像上勾画感兴趣区可得质子密度脂肪分数(proton density fat fraction，PDFF)[20]。尽管与组织学测定的脂肪含量存在一定差别，PDFF仍为目前定量MAT最高效的影像学方法。

1.2.4 化学交换饱和转移技术(chemical exchange saturation transfer，CEST) CEST技术能从分子水平评估内源性和外源性含有可交换的质子浓度[21]。Z谱成像技术(Z-spectral MRI，ZS-MRI)作为CEST的衍生新技术，可用于定量骨髓脂肪。ZS-MRI通过使用频率选择性预饱和脉冲在覆盖水和脂肪质子化学位移的偏移范围内激发，将像素Z谱拟合到多个洛伦兹函数，在构建的FF图上放置ROI可直接测得FF值[22]。ZS-MRI定量优势在于可以在同一回波时间下采集脂肪和水的直接饱和图像来实现脂肪量化，其受T2＊衰减和磁场不均匀性的影响较小，从而具有更高的信噪比和空间分辨率。Zimeng Cai等[23]使用不同FF体模对ZS-MRI的性能进行验证，并应用ZS-MRI纵向测量了不同年龄健康大鼠腰椎MAT含量，与1H-MRS和IDEAL方法进行比较。结果显示，ZS-MRI与IDEAL和1H-MRS的FF值均具有良好的一致性(R＞0.99)。与IDEAL相比，ZS-MRI需要采集一系列的Z谱图像，耗时较长，图像伪影较少，目前尚未应用于临床MAT的定量。

1.2.5 扩散加权磁共振波谱(diffusion weighted Magnetic Resonance Spectroscopy，DW-MRS) DW-MRS是将DWI与MRS融合的新技术，既可通过检测组织中代谢产物及大分子状态(自由度及方向)，非侵入性地定量研究组织微观结构及生化改变，又可测量代谢物扩散特性。在特定b值下的亚甲基峰面积(1.3ppm)表示平均脂滴大小[24]。MAT中，大脂滴所占空间近似于脂肪细胞体积[25]。近期，Dominik Weidlich等[26]应用3.0T DW-MRS技术的限制脂质扩散效应测量大脂滴大小，结果显示胫骨近端及远端的骨髓脂滴平均直径分别为(50.1±7.3μm)、(61.1±6.8μm)，与光学显微镜测量结果显示出较好的一致性(R=0.99；P＜0.01)。然而，DWMRS只能估计平均脂滴直径，与真实脂滴大小存在一定偏差。

2 骨髓脂肪组织影像定量技术的临床应用

2.1 血液系统恶性肿瘤

2.1.1 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) MM是克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，浆细胞浸润骨髓导致MAT含量减少[3]。(1)诊断与鉴别：骨髓FF值作为MM的影像标志物，可以区分活动性MM与无症状MM(asymptomatic MM，AMM)。Miyuki Takasu等[27]应用IDEAL技术研究表明，与AMM相比,活动性MM腰椎骨髓FF值显著降低，ROC曲线下面积为0.834。另外，Mengtian Sun等[28]采用mDIXON分析单克隆浆细胞病的扩散浸润模式，发现MM组的FF值明显低于正常对照组、单克隆丙种球蛋白病(MGUS)组和AMM组，FF值与骨髓浆细胞百分比显著相关(均P＜0.001)。(2)疗效监测：有学者应用mDixon技术对MM患者进行疗效监测，发现首次化疗后缓解者FF值显著增加，但未缓解者FF值无明显变化，表明FF值是判断化疗疗效的有效指标[29]。研究发现[30]IOP技术定量的初诊及首次化疗后MM患者骨髓FF值存在显著差异，且在化疗后达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好状态的MM患者骨髓FF增加。(3)预后评估：初诊MM局灶性病变的骨髓FF值早期变化，可反映MM预后状况。Miyuki Takasu等将MM化疗结束时的缓解情况与化疗后腰椎骨髓FF值进行比较，结果显示完全缓解(CR)、VGPR组平均FF值显著升高，ROC曲线下面积为0.964，表明化疗后腰椎骨髓FF的变化对预测CR、VGPR有重要意义[31]。

2.1.2 白血病 白血病是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病。在骨髓组织中，白血病细胞异常增殖，浸润骨髓脂肪细胞，导致MAT减少[2]。(1)早期诊断：徐丽等[32]对儿童血液病患者的腰椎和左髂骨进行1H-MRS扫描，发现白血病患者1H-MRS表现为低水峰和高脂峰，第4腰椎和左髂骨感兴趣区(ROI)FF值均为0%，良性贫血患者FF值分别为5.02%和3.70%，表明1H-MRS可作为一种无创检查儿童血液病骨髓造血状态的方法。有学者采用mDixon技术[33]对儿童白血病患者股骨及骨盆的骨髓区域进行扫描。结果显示，与正常对照组相比，白血病儿童的骨髓FF更低(低于10%)。证实mDixon技术可反映白血病细胞对骨髓的浸润程度。(2)疗效监测：F Gückel等[34]对3例不同类型白血病患者进行化疗前后及骨髓移植的随访，采用IOP技术在股骨、骨盆和腰椎的骨髓代表性区域计算FF值，发现随着时间的推移，FF值逐渐增加，且与骨髓活检证实的治疗效果具有相关性。有学者[35]应用mDixon技术测量急性白血病患者诱导化疗期间骨髓FF值的变化趋势，结果显示治疗后缓解者的FF值逐渐增加，与活检证实的临床缓解状态相一致。在两名后来复发的患者中，发现FF值急剧下降[35]。因此，mDixon技术对评估急性白血病治疗反应具有一定价值。

2.1.3 恶性淋巴瘤 在病程晚期恶性淋巴瘤细胞浸润骨髓，导致MAT含量减低[4]。目前，关于恶性淋巴瘤的骨髓脂肪变化研究较少。研究发现CSI技术测量恶性淋巴瘤患者的骨髓脂肪，发现恶性淋巴瘤患者FF(30.8%)较正常对照组的FF(50.2%)低[36]，表明该技术在评估恶性淋巴瘤骨髓浸润的准确性方面具有重要临床价值。

2.2 代谢性疾病

2.2.1 骨质疏松症(osteoporosis，OP) OP是以骨量减低、骨脆性增加为特征的全身代谢性骨病[37]。OP患者骨脆性程度与其骨髓脂肪含量增加密切相关[38]。Kühn等[39]利用三点Dixon技术对OP患者的椎体骨髓脂肪进行定量，发现其PDFF值明显升高，证实OP患者骨髓脂肪含量增加。有学者利用VNCa技术[9]研究OP患者，发现其FF值与骨密度具有显著相关性(r值为0.492，P＜0.01)，表明技术可作为评估OP中骨髓脂肪含量的有效替代方法。多项研究证实1H-MRS测量的OP患者骨髓FF值与骨密度存在显著的相关性，骨髓FF值随年龄增长和骨密度降低而增加，骨髓FF值与骨密度呈负相关[40-41]。这些研究结果有助于OP患者的早期诊断及对其骨骼脆性进行预测评估，并为将来以骨髓脂肪为靶点的治疗方案提供依据，进一步指导临床决策。

2.2.2 糖尿病 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。研究显示，DM患者血糖水平与较高的骨髓脂肪含量呈正相关[42]。骨髓脂肪含量增高可造成DM患者骨折的风险增加[43]。Fang Lin等[44]运用1H-MRS与CT分析绝经后DM妇女腰椎脂肪沉积与骨密度变化情况，结果显示与健康对照组(58.9±7.5%，112.8±15.2mg/cm3)相比，绝经后DM妇女的骨髓FF(66.3±7.2%)更高，而骨密度(105.6±13.8mg/cm3)减低。此外，在二甲双胍治疗经1年的DM患者中，骨髓FF逐渐降低甚至可恢复正常水平，骨髓FF变化与骨密度呈负相关性(r=-0.771，P＜0.001)。有学者利用1H-MRS分析DM兔椎体骨髓FF值，并与催产素治疗后DM兔的骨髓脂肪FF比较。结果显示，DM兔周龄越大，FF值越高。催产素治疗显著逆转了DM兔骨髓FF值，使其恢复到对照组的水平[45]。这些研究结果表明骨髓脂肪含量是临床预测DM骨骼脆性的重要指标，并且在糖尿病疗效评估方面具有发展潜力。

2.2.3 肥胖症 肥胖症是体内脂肪大量堆积的慢性代谢性疾病。MAT含量与内脏、皮下及总脂肪含量呈正相关[46]。肥胖症患者MAT增加可能是引起骨骼脆性的因素之一[47]。一项评估肥胖患者Roux-en-Y胃旁路术后MAT变化[48]的研究显示，利用1H-MRS测得的高骨髓FF值与较低的骨密度和较差的血糖控制相关。在手术一年后，患者骨髓FF值下降了10.7%。近期研究发现，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，ZS-MRI测量的肥胖小鼠胫骨内骨髓脂肪含量逐渐增加，伴随骨矿含量减少，骨强度显著降低，表明骨髓脂肪含量增加对骨强度有着负面影响[23]。以上研究表明利用MR脂肪定量技术的FF值及联合化验指标有助于指导临床制定相应的治疗决策、监测疗效及评估预后。

3 总结

综上，多种定量影像技术在评估MAT含量方面显示出巨大优势，可无创、准确定量骨髓脂肪，并实现MAT的直观可视化。相信随着影像技术的发展，脂肪定量技术将向更方便快捷、定量分析更精确的方向深入。MAT的影像定量研究为血液系统恶性肿瘤和代谢性疾病的诊断与鉴别、治疗效果监测及预后评估开辟了新的医学视野，具有良好的应用前景。