针刺治疗帕金森病作用机制及研究进展

吴凌锋，徐百灵，袁文杰，董 硕，刘双琦，张晶萁，吴大龙，陈新华*

（1. 长春中医药大学，长春 130117；2. 辽源市中医院，吉林 辽源 136299：3. 长春中医药大学附属医院，长春 130021）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又名震颤麻痹，近年来的相关流行病学调查数据显示，我国PD 患者逐年增加，每10 万60 岁以上的老人中就有1 800 人患有该病，我国PD 患者众多，占全球PD患者总数二分之一[1]。PD 的主要临床症状是震颤，肌强直，动作迟缓和姿势失衡。PD 在《黄帝内经》中早有相关论述。1991 年拟定的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》中，将PD 命名为“颤证”[2]。2020年最新的《中国帕金森病治疗指南（第四版）》中，表明了PD 的早诊断与早治疗的重要性，不但能改善PD 主要临床症状，并可以延缓病情恶性发展[3]。

虽然《帕金森病治疗指南》中，左旋多巴制剂是治疗PD 的主要药物之一[4]。但是随着疾病的发展和西药的长期使用，会出现贫血、焦虑，抑郁等不良反应，严重影响日常生活。针刺作为一种传统的中医治疗方法，可以疏通人体经络，运行气血，联络脏腑，使机体达到阴阳平衡状态。近年来，针刺治疗PD 的相关研究报道屡见不鲜，疗效显著。临床上通过针刺、电针、头针等多种方法，调节机体的氧化应激反应、炎症反应、α-突触核蛋白的调控异常、线粒体功能缺陷，减轻中脑黑质多巴胺（dopa-mine，DA）能神经元的神经损伤[5]，达到改善本病的作用。故本文通过总结归纳近年来针灸治疗PD 的相关内容，探讨PD 可能的发病机制。

1 针刺调节氧化应激反应改善PD

氧化应激（oxidative Stress，OS）是一种失衡状态，当氧化与抗氧化两种作用失衡时，导致中脑内产生过量的活性氧自由基及其他氧化中间产物，研究认为，活性氧自由基具有强氧化性，会诱导细胞衰老导致机体损伤。氧化应激反应与多种病理过程有关，是帕金森病发病过程的中心环节[6-9]。研究表明，氧化应激反应与中脑DA 能神经元损伤关系紧密[10]。大脑内细胞氧需求量大，是人体氧化代谢最活跃的器官，但抗氧化能力较差。随着年龄的逐渐增长，体内抗氧化系统老化，更易受到氧化应激反应影响。正常情况下，机体内的谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、 过氧化氢酶（catalase，CAT）等物质，能及时消除大脑内氧化应激产生的自由基等氧化中间产物，从而维持体内氧化还原平衡，继而修复氧化应激反应产生的损伤，保持神经系统的正常功能[11]。

GSH 是细胞内一种重要的抗氧化剂[12-14]，对调节氧化应激发挥着重要作用。GSH 在GSH-Px 催化下，GSH 被氧化为氧化型谷胱甘肽，产生O2和H2O，随后氧化型谷胱甘肽在其他酶的催化下，再生成GSH。通过这一反应，GSH 能清除体内多余的自由基，抑制过氧化。GSH-Px 是一种酶类蛋白质，它利用GSH 作为原料，分解人体内多余的自由基。它与体内的SOD 和CAT 共同发挥抗氧化作用。

袁红等[15]研究发现，针刺风池、大椎后可以明显提高SOD 和GSH-PX 活力，降低丙二醛（MDA）含量，证实了针刺治疗可以调节氧化应激反应来改善PD 症状。施茵等[16]在动物实验中发现，针刺对PD 动物模型中脑内SOD、GSH-Px、CAT 等具有良性的调控作用，能够增强相关抗氧化酶的活性，下调实验动物体内过氧化水平。也有研究表明[17]，对风府、太冲进行电针刺激，可以提高大鼠黑质区GSH、SOD 等蛋白酶体活性，从而抑制氧化应激反应。以上相关实验均说明针刺相应穴位可以改善PD症状，对机体氧化应激反应具有良性作用。

2 针刺抑制神经炎症反应改善PD

大量实验研究显示，神经炎症与PD 的发病有着十分紧密的联系。神经炎症的特点是通过小胶质细胞、星形胶质细胞的异常激活，过程产生大量的炎症细胞因子，释放活性氧自由基等物质，引发中脑内神经炎症反应，同时破坏血脑屏障（blood brain barrier，BBB），导致DA 能神经元进行性死亡[18]，继而推动PD 的发生。

小胶质细胞参与对神经系统免疫调节，是神经系统中常见的免疫细胞，对神经炎症反应有着重要的影响[19]。小胶质细胞活化后有M1 和M2 两种状态[20]。其中，M1 是促炎症状态，会释放一些神经毒素和炎症因子，例如白细胞介素-1β（ interleukin-1β，IL-1β）、 肿瘤坏死因子-α（ tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-6（ interleukin-6，IL-6）及白细胞介素-12（ interleukin-12，IL-12） 等，损伤神经元，诱导神经元的死亡；M2 为抗炎症状态并释放营养因子，促进DA 能神经元生长，例如白细胞介素-4（ interleukin-4，IL-4），白细胞介素-10（ interleukin-10，IL-10）等，保护神经元。

除小胶质细胞的激活外，星形胶质细胞的异常激活同样发挥着主要的作用。PD 发病过程中，DA能神经元含量降低，导致对星形胶质细胞的刺激作用明显减弱，使星形胶质细胞神经营养功能减弱，从而诱发神经炎症反应[21]。另一方面，小胶质细胞活化过程中，还有轻、中度星形胶质细胞活化和炎症因子释放，两个过程中释放的炎症因子同时引发炎症反应，进一步加重DA 能神经元发生变性坏死而导致严重中脑损伤。

万明珠等[22]研究发现，通过使用“肾脑相济”（肾俞、百会、太溪穴）针法并用一定频率的电针刺激，可以有效抑制PD 模型鼠脑内星形胶质细胞活性，从而提高其对DA 能神经元的保护作用。林淑君等[23]通过实验发现，电针透刺可以降低小胶质细胞活化程度，抑制小胶质细胞的表达，抑制炎症反应。Wei等[24]针刺小鼠内关和足三里，可以降低小鼠中脑小胶质细胞的IL-1β 和TNF-α 的浓度，降低炎症介质的水平，从而促进中枢神经系统功能的恢复。上述实验说明，针刺可以抑制炎症反应从而达到保护DA能神经元的作用。

3 针刺改善α-突触核蛋白的调控异常

α-突触核蛋白（α-Syn）是一种可溶性蛋白质，α-Syn 的异常折叠与PD 关系密切[25]。α-Syn 在生理状态下是神经元蛋白，病理状态下，人体遭受氧化应激反应或者遗传因素等作用影响下，α-Syn 会不正常地折叠，产生寡聚体有害物质，加重DA 能神经元进行性变性、破坏、死亡[26]。α-Syn 以胞吞-胞吐的特殊方式导致相邻神经细胞发生蛋白聚集，或者胶质细胞活化[27]。研究[28]认为，α-Syn 的错误折叠可能从胃肠道开始，且沿迷走神经逆向传播，黑质逐渐受累，最终DA 能神经元的聚集导致PD 的发生。这一发现在相当程度上说明PD 临床症状的演变，即PD 患者从早期嗅觉、味觉下降、便秘和其他非运动症状，逐渐发展为日常运动症状上退变的疾病。

马雪等[29]实验发现、电针干预神庭、天枢、曲池、上巨虚等穴位，可以提高实验小鼠精神状态，降低结肠及脑黑质中α-Syn 的表达，延缓PD 的发生。亢恺雯等[30]电针刺激小鼠嗅三针、迎香、印堂，实验小鼠中脑黑质区的α-syn 异常表达和聚集有所抑制，炎症因子有所下调。Tian 等[31]研究发现，针刺阳陵泉可以促进PD 小鼠模型α-syn 的自噬清除并促进溶酶体膜修复，针刺还可以规避雷帕霉素治疗过程中出现的不良反应以减轻PD 临床症状。以上相关实验均说明电针刺激相应穴位对DA 能神经元具有保护作用，与α-syn 和炎症因子有着密切的联系。

4 针刺调节线粒体功能障碍

线粒体在人体能量代谢反应中处于中心地位。脂肪、蛋白质等物质在线粒体中发生一系列能量反应，维持人体的正常生理状态[32]。此外，线粒体也参与许多细胞活动，如脂肪代谢、细胞凋亡活动、钙离子调节、启动信号转导通路等。

线粒体内膜上的呼吸链由酶复合体（I ～V）组成，早在20 世纪90 年代，大量研究发现，PD 病人的大脑及其他组织中存在线粒体功能障碍，经检测复合体I 活性下降则最为显著。复合体I 活性降低，诱导生成大量的活性氧，会进一步降低DA 能活性，形成恶性循环。脑能量的供给长期不足，造成DA能神经元死亡[33]。相关研究证明[34]，线粒体功能的变化会诱发氧化应激反应，且氧化应激反应增加线粒体突变几率，形成另一种恶性循环，这是PD 发病重要的病理环节之一。

此外线粒体本身还有自噬功能[35]，即线粒体通过自噬，去除细胞内损伤或过剩的线粒体，以保持细胞中线粒体的正常功能。相关的基因突变，会扰乱线粒体的自噬功能，线粒体自噬效率较低，造成损伤线粒体聚集，引起氧化应激及毒物负担加重，最后发为PD。

吴海洋等[36]实验发现，使用通督调神针（百会、风府、大椎、筋缩）可显著提高小鼠脑组织PINK1，Parkin 蛋白的表达，提高线粒体自噬功能，调控线粒体功能，并保护DA 能神经元。黄凯等[37]发现，电针治疗具有保护和促进PD 鼠模型线粒体的结构和功能恢复的效应，对于提高线粒体功能、缓解DA 能神经元的损伤有明显的改善。蔡伟彬等[38]实验发现，头穴电针对PD 小鼠功能障碍有明显改善作用，可以增强线粒体复合体I 的活性，减少脑内ROS，MDA 含量，提高SOD 活性，电针对线粒体功能缺陷及氧化应激反应具有积极作用。

5 针刺抑制细胞凋亡从而改善PD

细胞凋亡是维持组织稳态和生物体健康的重要机制，对内环境稳定、免疫反应、神经系统发育和修复至关重要[39]。研究显示，细胞凋亡是DA神经元进行性减少的主要原因。细胞凋亡的过程受相关基因调控，包括B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）基因家族、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等[40]。

Bcl-2 家族与细胞凋亡关系密切，起调控作用，会激发Caspases 家族活化，加速病理性细胞凋亡。Bcl-2 基因家族分两类[41-42]，一类能促进细胞的凋亡，又称为凋亡前体蛋白，例如Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak 等；另一类可以抑制细胞的凋亡，例如Bcl-2，Bcl-XL、Bcl-W 等，细胞凋亡的早期阶段主要取决于Bcl-2 蛋白家族两类的平衡关系。

Caspases家族的活化是细胞凋亡的主要环节[43-44]，Caspases 家族同分为两类，一类称凋亡启动因子，如Caspase 2、9、10；另一类称凋亡执行因子，如Caspase 3、6、7，参与细胞凋亡执行。Caspases 在正常状态下以一种无活性酶原的形态存在，受凋亡信号的刺激后，Caspase-3 被活化，诱导细胞凋亡。

吴成举等[45]使用“双固一通”针法（双侧关元、足三里、太冲、风府），可上调实验模型鼠Bcl-2 蛋白、抑制Bax 表达，促进模型鼠DA 的合成。白妍等[46]对实验鼠电针刺激百会穴、太阳穴，结果显示，电针可以降低Caspase-3 的表达，抑制细胞凋亡程度。针刺对改善PD 大鼠相关运动障碍，可发挥一定的抗凋亡作用。

6 其他

流行病学调查结果显示，不同区域PD 患病比例存在明显差异，因此，研究者们怀疑，周围环境中会含有某些有毒物质，破坏大脑神经元。

临床上90%以上的PD 患者为散在性发病，未显示出遗传关系。目前，发现有多种基因突变可能与PD 发病有关。基因突变导致蛋白质功能异常，不利于DA 能神经元在中脑内存活。

7 总结与展望

PD 与氧化应激反应、炎症反应、α-突触核蛋白调控异常、线粒体功能障碍、细胞凋亡、环境与遗传因素密切相关，整体机制上来看，这些因素相互关联、相互影响，形成一个恶性循环。PD 患者在我国的数量愈发增加，对人民的身心健康构成严重的威胁。针刺作为祖国医学传统疗法，安全、经济、有效、便捷的特点也越发突出。临床大量病例与实验研究表明，针刺可以改善PD症状并控制病情发展。随着现代医学的不断发展以及先进科学技术的更新换代，对于针刺治疗PD 的临床研究会不断深入与发展。在不久的将来，针刺对于PD 及其并发症的治疗，一定会有更大的优势和潜力。