心力衰竭患者骨骼肌改变及其临床意义

肖锦 孙敏 张冬颖

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400016)

心力衰竭(心衰)是临床上常见的一类慢性消耗性临床综合征。中国心衰患病率在过去15年间增加44%,心衰患者增加900多万人,提示中国心衰防治形势十分严峻[1]。随着认知的不断深入,心衰患者的骨骼肌改变越来越受到重视。国外研究[2]表明肌少症在心衰患者中的患病率约为20%。心衰患者临床上可表现出肌肉质量减少、肌力下降和身体机能下降。合并骨骼肌改变的心衰可能导致运动不耐受加重,降低患者的生活质量,增加患者再住院率和死亡风险。目前对于骨骼肌的评估是通过电阻抗法、双能X射线以及CT或磁共振成像检查来实现的[3]。现对心衰患者的骨骼肌改变及其临床意义进行综述。

1 心衰患者骨骼肌改变

1.1 肌肉质量改变

肌肉质量是评估肌肉病理改变的重要参数之一,心衰患者可伴有肌肉质量减少。SICA-HF研究[2]纳入200例心衰患者[168例射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者,32例射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者] 进行横断面研究,结果显示约20%心衰患者合并肌肉萎缩,且男性更明显。该研究说明男性心衰患者可能更容易合并肌肉萎缩。Mancini等[4]采用磁共振测量小腿肌肉体积和最大横截面积,以间接评估受试者(15例HFrEF患者,10例健康受试者)的肌肉质量。校正后结果显示,HFrEF患者小腿肌肉体积[(567±112) cm3/m2vs (675±84) cm3/m2,P<0.05]、小腿肌肉最大横截面积[(0.05+0.04)cm2/W vs (0.11±0.09) cm2/W,P<0.05]较正常对照组小[4],说明HFrEF患者可能伴有肌肉质量减少。Haykowsky等[5]采用双能X射线对100例受试者(60例HFpEF患者,40例年龄匹配的健康对照者)的肌肉质量进行评估后发现,HFpEF患者肌肉质量百分比明显降低(60.1%±0.8% vs 66.6%±1.0%,P<0.000 1),说明HFpEF患者可能合并肌肉减少。目前暂未见中间范围射血分数心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)患者肌肉质量变化的相关报道。但综合上述研究表明,无论HFrEF或HFpEF患者,均可出现骨骼肌质量减少,HFrEF患者多表现为肌肉和脂肪含量同时减少[6],而HFpEF患者肌肉质量减少的同时可能伴有脂肪含量增加[5-6]。

肌肉质量与心衰运动中的氧摄取相关。SICA-HF研究[2]中无论是否合并肌肉萎缩,四肢骨骼肌质量与心衰患者运动中的绝对峰值摄氧量呈正相关(非肌肉萎缩:r=0.574,P<0.000 1;肌肉萎缩:r=0.488,P=0.023);校正年龄、性别、纽约心功能分级以及血红蛋白等因素后,肌肉萎缩与心衰患者运动能力下降独立相关(OR=6.53,95%CI1.56～27.37,P=0.01)。在对HFpEF患者的研究[5]中,运动中峰值摄氧量与总骨骼肌质量百分比(r=0.51,P<0.000 1)和大腿骨骼肌质量百分比(r=0.52,P<0.000 1)均呈正相关。提示心衰患者肌肉质量的减低可导致心衰患者运动中氧摄取降低,可能是限制心衰患者活动的主要原因之一。

但前述研究存在一定局限性:(1)报道均为横断面、小样本研究,证据等级低,不能确定肌肉质量与心衰的因果关系;(2)前述研究均采用正常人群作对照,缺乏各表型心衰患者肌肉质量差异的对比报道;(3)上述试验结果均来自西方国家,不能反映亚洲或中国人群的真实情况,不能除外地域、种族和饮食习惯等对试验结果的影响。

1.2 肌肉功能改变

1.2.1 肌肉力量改变

肌肉力量是机体姿势维持和随意运动的基础,是评估患者肌肉质量的重要指标。肌肉力量可通过握力、股四头肌力量进行量化[7]。临床工作中常以手动测力计测量的握力间接评估肌肉力量[8]。

肌肉力量降低是心衰患者的常见症状之一。一项纳入73例HFrEF患者和20例健康受试者的横断面研究[9],采用握力评估肌肉力量后发现,HFrEF患者握力更低[(95±20) kg vs (114±19) kg,P<0.000 1]。Konishi等[10]对942例心衰患者(475例HFpEF患者和467例HFrEF患者)进行多中心前瞻性队列研究后发现,约61.7%的心衰患者握力降低,相较于HFrEF患者,HFpEF患者更可能合并握力降低(67.8% vs 55.5%,P<0.001),提示心衰表型不同,肌肉力量下降程度不同。

肌肉力量降低与心衰预后密切相关。一项回顾性纵向试验[11]对811例患者[660例非心衰患者,151例心衰患者(87例HFpEF患者和64例HFrEF患者)]进行3.2年随访后发现,握力降低的心衰患者生存率最低,其次是握力降低的非心衰患者和握力正常的心衰患者;校正年龄、性别、体重指数等因素后,握力降低的患者死亡风险为3.42(95%CI1.03～11.40)。Parahiba等[12]对161例急性心衰患者进行90 d的随访后发现,握力可预测男性急性心衰患者的死亡风险(AUC=0.713,P=0.036)。一项荟萃分析[13]对23 480例心脏病患者进行研究发现,握力是心脏病患者心源性死亡(OR=0.84, 95%CI0.79～0.89,P<0.000 1)、全因死亡(OR=0.87,95%CI0.85～0.89,P<0.000 1)和心衰再入院(OR=0.88, 95%CI0.84～0.92,P<0.000 1)的独立预测因子。

从上述研究可见,心衰患者常伴肌肉力量降低,且肌肉力量降低与心衰预后相关。目前尚缺乏全身肌肉力量与心衰患者运动不耐受因果关系的研究,握力的测量不能反映躯干和下肢的肌肉力量。未来需更多研究观察躯干、下肢甚至全身肌肉力量与心衰预后的关系。

1.2.2 身体机能的改变

根据世界卫生组织的国际功能分类,身体机能定义为3个不同部分之间的相互作用,包括身体结构和功能、最大活动能力以及日常活动能力[14]。心衰患者可通过身体机能的评估来反映其日常活动能力及最大活动能力受限程度。简易体能状况量表(short physical performance battery, SPPB)、6分钟步行试验(6 min walking test,6MWT)和步态速度等方法可用于间接评估身体机能[15]。

1.2.2.1 SPPB:SPPB是评估身体机能常用的量表,是包含平衡试验、4米定时行走试验、定时端坐起立试验的组合。

SPPB评分降低与心衰及其预后相关。Haykowsky等[5]的研究显示HFpEF患者SPPB评分相较于正常人群降低[(9.9±1.4)分vs (11.3±0.8)分,P<0.000 1]。通过对185例左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≥45%和164例LVEF<45%的心衰患者进行比较,LVEF≥45%患者的SPPB评分相较于LVEF<45%心衰患者更低[(5.8±0.2)分 vs (6.4±0.2)分,P=0.024],可能是因为LVEF≥45%的患者中女性更多、体重指数更高[16]。另一项前瞻性研究[17]对542例心衰患者(187例HFrEF患者,94例HFmrEF患者,261例HFpEF患者)的SPPB数据进行分析发现,相较于HFrEF患者,HFpEF和HFmrEF患者的SPPB评分更低[HFrEF为12(9～12)分,HFmrEF为11(9～12)分,HFpEF为11(8～12)分;P<0.01];随访2年并调整混杂因素后,低SPPB评分是HFrEF和HFpEF患者全因死亡的独立预测因子(HFrEF:HR=5.38,95%CI2.34～14.60,P<0.01;HFpEF:HR=3.19,95%CI1.68～6.22,P<0.01);但低SPPB评分和HFmrEF全因死亡风险之间未发现相关性(HR=1.12,95%CI0.36～3.29,P=0.84)。

综上,SPPB既可作为筛查身体机能的常见工具,也可作为HFrEF和HFpEF全因死亡的预测指标。但它的缺点是不能评估心衰患者的最大运动能力、运动耐力及日常生活质量,故需结合其他方法来综合评估患者的身体机能。更适用于心衰人群的评估量表有待进一步研究发现。

1.2.2.2 6MWT:6MWT最开始用于评估慢性阻塞性肺疾病患者的运动能力和治疗效果[18-19]。 2004年有学者[19]提出6MWT可用于评估心衰患者的运动能力。

6MWT距离不仅与心衰严重程度相关,还与其预后紧密关联。有研究表明心衰患者6MWT距离明显下降[20];心衰症状越严重,6MWT距离减少越明显[21]。合并肌肉萎缩的心衰患者,6MWT距离更短[2]。Rostagno等[22]对241例轻至中度充血性心衰患者进行平均34个月的随访后发现,6MWT距离<300 m患者的生存率为62%,而6MWT距离为300～450 m或>450 m患者的生存率为82%;校正年龄、LVEF、纽约心功能分级等因素后,6MWT距离是心衰患者预后的独立危险因素(HR=0.995,95%CI0.993～0.997,P=0.000 5)。

综上,6MWT广泛用于心衰患者的症状及预后评估。但其仅评估心衰患者指定时间内的最大运动能力,不能明确患者日常生活能力是否受限及受限程度,未来仍需进一步研究来更加全面地评估心衰患者的运动能力。

1.2.2.3 步态速度:步态速度是指定距离内患者的步行速度,是衡量老年人身体机能的指标之一[23]。近年来,步态速度被认为与心衰预后有关[24-25]。

任何年龄段心衰患者步态速度均较正常人低[26],步态速度与心衰患者的预后密切相关。IMAGE-HF的一项子研究[27]将331例年龄≥70岁、病情稳定并接受慢性心衰治疗的患者按步态速度三分位数分为Ⅰ组(步态速度<0.65 m/s)、Ⅱ组(0.66≤步态速度≤0.99 m/s)和Ⅲ组(步态速度>1.00 m/s)。随访1年后发现,3组心衰患者心衰再入院率(Ⅰ组为48.7%,Ⅱ组为36.7%,Ⅲ组为25.0%;P=0.002)、全因死亡率(Ⅰ组为38.3%,Ⅱ组为21.9%,Ⅲ组为9.1%;P<0.001)存在差异,提示步态速度越低,老年心衰患者因心衰再入院率及全因死亡风险越高[27]。校正年龄、血压、LVEF等因素后,步态速度是老年心衰患者因心衰再入院(HR=0.697, 95%CI0.547～0.899,P=0.004)和全因死亡(HR=0.62,95%CI0.43～0.88,P=0.008)的独立预测因子[27]。上述研究表明,心衰患者步态速度下降,且与心衰预后明显相关。但步态速度仅衡量心衰患者短距离运动能力,不能反映心衰患者的最大运动能力,需与其他试验综合评估心衰患者的运动能力。

综上,心衰患者身体机能差,身体机能是心衰患者预后的预测因子。

2 心衰患者骨骼肌改变的机制

2.1 能量代谢异常

心衰患者的肌肉中,介导能量代谢的线粒体密度下降约20%[28],线粒体氧化磷酸化关键代谢酶的表达水平和酶活性也出现一定程度的降低[29-31]。此外,相较于无运动不耐受患者,运动不耐受心衰患者的骨骼肌高能磷酸盐(通过运动诱导)下降更快。

2.2 肌纤维组织形态异常

有研究[32]指出,心衰患者肌纤维由有氧代谢为主的Ⅰ型慢氧化纤维向Ⅱ型快速糖酵解纤维转变,提示心衰患者骨骼肌纤维能量供给方式由有氧代谢转变为快速糖酵解。能量方式的转变使得心衰患者易发生疲劳,导致运动不耐受[33]。

2.3 骨骼肌微循环障碍

心衰患者合并肌肉减少,可能导致外周组织携氧能力减弱及灌注不足。有研究[34]表明,心衰患者的峰值摄氧量较正常人降低。而且,不同表型心衰的微循环障碍程度不同。Bishnu等指出HFpEF患者运动过程中的动静脉氧含量差值较HFrEF患者的低[(11.5±0.27) mL/dL vs (13.5±0.34) mL/dL,P<0.000 1],提示HFpEF患者在运动时微循环的氧摄取能力更弱,但其代偿增加心输出量,故未引起峰值摄氧量的降低[34]。Vale-Lira等[35]提出HFpEF患者运动恢复阶段的肌肉组织氧饱和度和脱氧血红蛋白恢复较HFrEF慢,提示HFpEF的骨骼肌微循环障碍可能更严重。

3 总结

心衰患者可能存在骨骼肌的改变,包括肌肉质量、肌肉力量、身体机能的改变,客观上表现为肌肉减少、肌力下降以及身体机能降低,并且肌力下降和身体机能降低严重影响心衰患者的生活质量,增加死亡风险。但现有研究仍存在一些不足:(1)中国无确切的数据体现中国心衰人群的肌少症患病率,且国外的研究大多数为横断面、小样本研究,证据等级低,不能确定骨骼肌改变与心衰的因果关系;(2)缺乏心衰各个表型之间的横向比较;(3)心衰患者骨骼肌改变的发病机制并不明确,目前认为心衰患者的肌肉改变可能与能量代谢异常、肌纤维组织形态异常和骨骼肌微循环障碍等有关,未来需进一步的研究来探索其机制。因此,目前仍需大样本、多中心的前瞻性队列研究来明确心衰和骨骼肌改变的相互影响,希望以后有更多高质量证据为心衰提供新的治疗靶点。