基于数据挖掘的矮小症用药规律及文献可视化分析

黄栎颖, 王诗琪, 潘赐明, 戴 凯, 吕 卓, 陈文慧

(1云南中医药大学基础医学院, 昆明 650500; 2安徽农业大学生命科学学院, 合肥 230036; 3镇雄县中医院儿科, 云南 昭通 657200)

矮小症是指个体身高低于在相似生活条件下,同年龄、性别和种族的其他个体平均身高的2个标准差(-2SD,标准线称SD)[1],或低于第3百分位数(-1.88SD)[2]的一类以身材矮小为主要特征的疾病。中医古籍中没有矮小症这一病名和相关专论,根据其低于正常同龄人平均身高的临床表现,矮小症可归于侏儒、五迟[3]等生长发育障碍病症。中医学多将其责于先天禀赋不足、后天失于调养。研究表明,中医药对矮小症患者有积极的治疗作用[4-6]。本研究运用数据挖掘技术,系统分析中医药治疗矮小症医案,归纳患者舌脉分布和疾病证型证素等信息,探讨用药规律。同时,联合文献计量学对矮小症研究热点进行可视化分析,旨在为研究中医辨证治疗矮小症提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 数据挖掘 用ft=矮小症 or 侏儒 or 五迟+中医 or 中药 or 临床or 医案 or 经验,在中国知网、万方、维普数据库检索文献。检索年限为数据库建立起,至2023年4月,收集临床上治疗矮小症的中医医案。

1.1.2 文献可视化分析 以矮小症为关键词检索1933-2023年发表于上述文献库的文献。

1.2 纳入与排除标准纳入标准:(1)文献类型为中医药治疗的临床医案、名医经验、针对人的临床随机对照试验;(2)研究对象年龄、性别、国籍、种族等不限,且被明确诊断为矮小症;(3)仅内服中药治疗,并有具体处方用药;(4)明确报道疗效明显;(5)能够获取全文,且处方信息完整的文献。排除标准:(1)以综述、机制研究或动物实验为主要内容的文献;(2)其他疾病合并矮小症;③重复发表的文献只收入1篇。

1.3 数据规范2位采集人员分别使用统一规范的采集表提取医案中患者的舌脉象,证型证素和治疗用药等信息,对录入Excel 2016的信息进行二次逐项核对,确保录入信息与原始资料一致。对不能实现自动标准化的数据,手动替换成标准数据,如山萸肉和酒萸肉统一为山茱萸。同一中药,不同炮制方法,性味有较大差异者分别录入,如生地黄、熟地黄等。同一中药的性味、归经和功效参照《中华人民共和国药典》[7]与《中药学》[8]进行标准化处理。

1.4 统计学分析

1.4.1 数据挖掘 使用古今医案云平台(V2.2.3)数据挖掘功能模块分析纳入数据,以频次分析为显性规律分析。应用k均值聚类算法功能,k=7;核心中药复杂网络分析设置权重>15,分析药物组合的分类与关联性[9],核心药物配伍组合的权重即药物同时配伍应用的强度[10]。

1.4.2 文献可视化分析 应用CiteSpace可视化处理矮小症文献,包括年发文量趋势、关键词共现网络分析和聚类分析。聚类分析采用Log-likelihood rate(LLR)算法。在共现网络图中,节点代表关键词,节点大小表示关键词出现频次[11]。设置聚类模块值Q>0.3,S>0.5,聚类结果可信度较高[12]。聚类图谱中每个色块为一个聚类区域,聚类号越小,表明该聚类中的关键词越多[11]。检测频率变化率高、增长速度快的“突发性关键词”[13],可视化影响力强度[14]。

2 结果

2.1 数据挖掘

2.1.1 舌脉分布 研究纳入58篇文献中共58位患者和58则医案。患者舌质淡、红分别占51.72%和36.21%;苔以白(37.93%)、薄(34.48%)多见;脉以细为主(48.28%)。见表1。

表1 矮小症舌脉分布表

2.1.2 证型与证素分布 矮小症证型总频次58次,脾肾气虚证出现12次、肾不纳气证3次、脾肾阴虚证2次。病性和病位证素的总频次分别为42次和26次。虚、阳虚和气虚累计21次,共占病性证素的77.78%。病位多在肾(18次,66.67%)和脾(16次,59.26%)。见表2。

表2 中医证素分布表

2.1.3 中药频次和功效分布 共纳处方58首,中药158味,累计频次831次。其中,高频药物(频次>20次)8味,累计频次244次;中频药物(10次≤频次≤20次)17味,累计频次229次;低频药物(1次≤频次<10次)5味,累积频次43次。前5味核心药物共占使用中药的21.5%。中药功效总频次为2 096次,以生津益肺(68次)、补益肝肾(66次)和理气健脾(63次)为主。见表3。

表3 治疗矮小症核心药物分布(前30味)

2.1.4 气味归经分布 158味中药的中药药性、药味和归经总频次分别为704、1 099和1 695次。主要使用入脾经(50%)和肾经(36%)的平性(300次)和温性药(208次)、甘味(491次)和苦味药(189次)。见图1。

图1 矮小症中药气味归经雷达图

2.1.5 矮小症核心中药K-Means聚类分析30味核心中药聚为7类:(1)鸡内金,甘草,白术;(2)炒白术,牛膝,黄芪,太子参;(3)党参,木香,砂仁,炒麦芽,炒山楂;(4)生地黄,牡丹皮,泽泻,山茱萸,熟地黄;(5)炒苍术,黄精,杜仲,菟丝子,枸杞子;(6)陈皮,山药,茯苓;(7)三七,龟板,白芍,当归,炙甘草。

2.1.6 核心中药复杂网络分析 山药、茯苓、陈皮和太子参是处方的核心药物。其中,山药和茯苓的配伍权重最高。见图2。

图2 矮小症核心药物复杂网络分析图

2.2 文献可视化分析

2.2.1 矮小症知网年发文量与总体趋势分析 共检索到1239篇矮小症相关文献,去除重复文献后最终纳入1 211篇。1993一2023年矮小症发文量整体呈上升趋势,自2016年开始发文量快速增加。见图3。

图3 1993-2023年发表的矮小症相关文献数量变化

2.2.2 矮小症关键词可视化分析 矮小症相关文献关键词共现网络图中共有463个节点和682条连线,密度值为0.006 4。矮小症、生长激素、儿童3个节点中心性最大,与其他节点关系密切。见图4。

图4 矮小症相关文献关键词共现网络

2.2.3 关键词聚类可视化分析 关键词共被聚类为25类,前5位标志性关键词为矮小症、生长激素、胰岛素、儿童、矮小儿童,见图5。以矮小症、生长激素为关键词的可视化分析,见图6。

图5 矮小症相关文献关键词聚类图谱

图6 矮小症相关文献的时间线图谱

2.2.4 矮小症关键词突显 矮小症相关文献中突显时间持续5年及以上的关键词有侏儒症、心理性、护理、左旋多巴、骨龄、生长速率、骨代谢和生长发育。持续时间最长的是侏儒症,共持续19年。突现强度最大的为骨代谢,强度为5.86,且延续至今。从开始出现一直持续到现在的关键词有骨代谢、生长发育、骨密度、维生素D和体格发育。见表4。

表4 矮小症相关文献关键词突显分析表

3 讨论

矮小症是以身材矮小为主症的疾病,临床上患者多有生长速率减慢、骨成熟延迟[15]和代谢异常[16]等表现。现代医学认为矮小症的发病涉及内分泌代谢异常、遗传性矮身材、营养不良、精神心理障碍等原因,其中生长激素缺乏和特发性矮小位居病因的前两位[17]。目前学者多将矮小症纳入侏儒、五迟等范畴[18]。

3.1 数据挖掘结果分析

3.1.1 患者舌脉分析 本研究显示,舌淡,苔薄白腻,脉细是矮小症患者最常见的舌脉证候。综合舌脉象分析,临床上患者多因先天不足而致肾虚;或因后天失养而致脾虚;或肝阴受损,虚火内积,耗伤肾阴肾阳;亦或因肝木郁滞乘脾,影响脾胃运化功能,最终影响患者生长发育而发为矮小症。

3.1.2 患者证型与证素分析 本研究显示,矮小症患者多属脾肾气虚证。病位多在肾、脾、肝,病性多为虚和气郁。一方面,肾封藏先天之精。肾精可化为推动人生长发育的肾气,肾精亏则肾气衰,骨髓化源不足,骨弱体衰[19],发为矮小。另一方面,脾主运化水谷精微,化生气血,为后天之本。若脾胃受损,脾气运化功能失常,则气血生化不足,机体失于濡养,导致生长发育迟缓。此外,肾亦藏后天之精,脾肾存在先天温养后天,后天补养先天的辨证关系。若肾虚不足,水不涵木,则肝失疏泄,气机郁滞,脾气因而运化失职,影响精微物质的生成和输布。肝藏血调血,以濡养筋骨,若肝藏血失职,则筋骨失养,也可致身材矮小。

3.1.3 核心中药功效及性味归经分析 本研究显示,使用频次前10的中药为茯苓、山药、陈皮、太子参、熟地黄、黄芪、牛膝、炒白术、山茱萸和炒山楂。国医大师方和谦曾以益气健脾之四君子汤为基础,加减上述中药,以补气培元,治疗脾肾两虚。现代研究表明,熟地、山药、山茱萸合用可有效减轻氧化应激,防治肾纤维化,发挥保护肾脏功能的作用[21]。牛膝补肝肾而强筋骨,白术、牛膝、熟地可共奏补脾益肾、养肺利水之效。治疗核心药物主要有生津益肺,补益肝肾和理气健脾之功,符合矮小症脾肾不足为本,土不生金,累及于肺为标的病机关键。

中药以药性平温,药味甘苦辛为主。温性药可温脾阳而散精、助肾阳而益火、行肝气而解郁。甘属土味,与脾相配,有助脾运化、滋养补虚、扶助正气的作用[20]。苦味药可泄火存阴,用以治疗肝肾阴虚内热之证,又能燥中焦之湿,以健脾助运。辛味药具有发散行气、健胃化湿的功效。此外,作用于脾经的药物最多,并与肾、肺、肝经关系密切。明代万全根据钱乙的五脏虚实证治理论提出“肝常有余,脾常不足;肾常虚;心常有余,肺常不足”的小儿生理特点。小儿因形气未充,脾胃娇嫩,且“口腹是贪”,乳食不知自节,择食不辨优劣导致脾胃负担过重而脾运失健。“脾常不足”则气血亏虚不能濡养形体,生长发育缓慢。“肾常虚”指小儿肾中精气尚未旺盛,骨气未成,预示小儿病理上容易出现五迟五软等因肾精不足而发育迟缓的病症。因此临床多用入脾肾经之中药治疗矮小症,以健脾益肾为基本治则,侧重治脾,用甘补脾,苦而燥脾,辛以泻脾[21]。

3.1.4 核心中药配伍分析 K-Means聚类分析中第一类药为:鸡内金、甘草、白术。鸡内金与白术一补一消却不壅滞,以达“健脾胃以消饮食”。第二类:炒白术、黄芪、太子参健脾补肺,加牛膝以助一身元气。四药升中有降,以健脾补肾精,益气促生长。第三类:党参,砂仁,炒麦芽,炒山楂,健脾运而不燥,滋胃阴而不湿,健脾益肺的同时还可养血生津。配以木香健脾行气,使补而不滞,补中有通,通中有补[22]。以上前三类药物的主要功效为健脾益气,可见在治疗矮小症上重视患者后天脾损,强调顾护脾胃以化生水谷。

复杂网络分析图直观地展示了治疗的核心药物组合是山药、茯苓、陈皮和太子参,体现中医从脾肾论治矮小症的诊疗思路。四药合用益气健脾,温补肾阳,通过补养后天脾土以滋先天肾精,先后天同补,来促进精微物质的生成和输布,滋养脏腑,促进患者骨骼的生长发育[23]。

3.2 文献可视化结果分析

3.2.1 矮小症研究文献发展变化分析 本研究显示最终纳入矮小症1 211篇。1993一2023年矮小症发文量整体呈上升趋势,自2016年开始发文量快速增加。分析原因主要与人们生活水平的提高和对提升生命质量的关注密不可分,视野逐渐转向研究经济且更安全性更高的中医或中西医结合方法治疗矮小症。

3.2.2 矮小症研究关键词发展变化分析 本研究显示,年份距今最近的一类矮小症研究为#24,表明儿童矮小症的发病机理和代谢组学是近年的研究重点。研究初期学者认为矮小症与侏儒症的病因病机相似,侧重于研究生长激素与胰岛素对矮小儿童的临床治疗效果。但近年来,骨代谢、生长发育、骨密度和体格发育等影响的机制研究成为矮小症领域的研究热点。

综上所述,矮小症以先天肾精不足,后天脾虚失养为主要病机,临床上多见脾肾气虚证,故以健脾补肾为主要治法。运用茯苓、山药、陈皮、太子参等中药健脾渗湿,补肺益气;运用熟地、牛膝等滋阴补肾,益精填髓。提高矮小症患者的生长速度骨代谢、生长发育、骨密度和体格发育等方向是矮小症的研究热点。以上述关键词为切入点,探索中医药治疗矮小症的相关机制,或许是未来研究的新思路和方向。