同型半胱氨酸水平与脑白质病变严重程度的相关性研究*

刘柯婷，贺泽民，杨百元，杨 丽，贺美文，贺 毅

（1 四川省成都市第七人民医院，成都医学院附属肿瘤医院神经内科，成都 610213；2 四川大学华西空港医院胸外科）

随着我国老龄化加剧及医学影像技术发展，脑白质病变（white matter lesions,WMLs）检出率明显提高。WMLs 是最常见的一种脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）表现形式[1]。WMLs 常与血管危险因素相关联，如年龄、高血压病、糖尿病、吸烟、高脂血症、遗传因素等[1-3]。WMLs 早期可无任何临床症状，但随着病变积累，可出现抑郁、认知障碍、肢体乏力、异常步态、平衡失调等[3-5]，严重影响患者生活，给家庭和社会带来了巨大的负担。因此早期识别WMLs 的潜在危险因素，并尽早干预非常重要。

同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物[6]，广泛参与蛋白质在体内的代谢、线粒体凋亡、能量代谢、DNA 甲基化、动脉粥样硬化、血栓形成、脂质代谢[6-8]。有研究[7-9]证明Hcy 是脑小血管病、神经退行性疾病、心血管疾病等的独立危险因素。但鲜见Hcy 与脑白质病变严重程度的相关性研究，本研究拟阐述Hcy 与WMLs 的相关性，以期早期干预WMLs 进展，改善患者生活质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入组对象均为2021 年5 月—2022年5 月期间在成都市第七人民医院天府院区神经内科住院的患者。纳入标准：（1）年龄≥50 岁；（2）行头颅MRI 检查；（3）完成血液检查及Hcy 检测；（4）同意入组本研究并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）急性卒中者；（2）既往卒中者；（3）其他病因如代谢、免疫、感染、缺氧、中毒、遗传等所致脑白质病变者；（4）严重的神经功能障碍者，如视力障碍、听力障碍、理解障碍等；（5）其他原因造成的认知障碍者，如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病等；（6）颅内外大动脉闭塞或狭窄＞50%；（7）服用叶酸及B 族维生素者；（8）恶性肿瘤患者；（9）心肺肝肾等重要脏器功能减退或衰竭者；（10）排除药物及酒精依赖史患者；（11）不能完成头颅MRI 扫描者。本研究经成都市第七人民医院伦理委员会审查批准（KY2022-006-01）。收集所有研究对象的一般资料，如年龄、性别、血管危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒）等。

1.2 Hcy 测定及分级 所有患者留取空腹静脉血4 mL 置于EDTA 抗凝管，3 000 r/min 离心10 min，分离出血清，使用全自动化学发光免疫分析仪，采用化学发光法检测外周血Hcy 水平。Hcy 正常值范围为0～10 μmol/L（0 级），轻度升高10～＜15 μmol/L（1级），中度升高15～＜30 μmol/L（2 级），重度升高≥30 μmol/L（3 级），以Hcy≥10 μmol/L 为高同型半胱氨酸血症（high homocysteine,HHcy）[10]。

1.3 WMLs 诊断方法及分组 所有研究对象在住院期间使用德国西门子公司Avanto.1.5T 磁共振成像检查头颅MRI，包括T1 加权像、T2 加权像和液体衰减翻转回复序列。根据患者头颅MRI 的Fazkas 量表评分[11]将患者分为对照组（0 分）、WMLs 组（1～6 分）；其中WMLs 组按病灶情况分为轻度WMLs 组（1～2分）、中度WMLs 组（3～4 分）、重度WMLs 组（5～6 分）。评分由两名不清楚患者临床信息的影像科医师共同评价。

1.4 统计学方法 应用SPSS Statistics 23.0（Armonk,NY: IBM Corp.）进行统计学分析。本研究中连续数值型变量的正态性使用Shapiro-Wilk 检验。由于本研究的连续数值型变量均不符合正态分布，故均用中位数（四分位数）表示，计数资料以频数（百分率）。两组间比较采用Mann-Whitney U 检验，4 组组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H 检验，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用Kendall's tau-b 相关系数进行相关性分析。多因素Logistic 回归分析WMLs 的危险因素，绘ROC 曲线，评价Hcy 对WMLs 的预测价值。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入研究对象798 例，其中男345 例（43.2%），年龄64.0（56.0～72.3）岁，住院时间8.0（6.0～10.0）d，合并高血压527 例（66.0%）、糖尿病422 例（52.9%）、高脂血症330 例（41.4%），吸烟者276 例（34.6%），饮酒者148 例（18.5%），Hcy 为8.3（5.8～12.0）μmol/L，Hcy 分级：0 级563 例（70.6%），1级163 例（20.4%），2 级49 例（6.1%），3 级23 例（2.9%）；HHcy 235 例（29.4%），非HHcy 563 例（70.6%）。根据Fazkas 量表评分标准将患者分为对照组198 例（24.8%），WMLs 组600 例（75.2%）；WMLs 组进一步分为轻度WMLs 组395 例（49.5%）、中度WMLs 组162例（20.3%）、重度WMLs 组43 例（5.4%）。

2.2 不同人群基线资料比较 对照组和WMLs 组之间比较，患者的年龄、糖尿病比率、高血压比率、高血脂比率、Hcy 值、Hcy 分级、HHcy 比率差异均有统计学意义（均P＜0.05），性别、住院时间、吸烟史、饮酒史差异均无统计学意义（均P＞0.05）；进一步分析对照组、轻度WMLs 组、中度WMLs 组、重度WMLs 组之间的差异，结果显示4 组间年龄、性别、糖尿病比率、高血压比率、高血脂比率、吸烟史、饮酒史、Hcy值、Hcy 分级、HHcy 比率差异均有统计学意义（均P＜0.05），仅住院时间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 不同人群基线资料比较 n（%）

2.3 Hcy 与WMLs 相关性分析 Hcy 分级、Fazkas量表评分均为有序分类变量，应用Kendall's tau-b 分析两者之间的相关性，结果表明Hcy 分级与Fazkas量表评分之间存在一定程度的正相关关系（Kendall's tau-b=0.432,P＜0.001），即Hcy 分级越高，Fazkas 量表评分越高。相关性分析结果还显示，年龄、糖尿病、高血压、高血脂、HHcy 均是WMLs 的危险因素，见表2。

表2 各变量与Fazkas 评分的相关性分析

2.4 WMLs 的危险因素 以WMLs 作为因变量，将年龄、糖尿病、高血压、高血脂、HHcy 作为自变量，进行有序Logistic 回归分析显示：年龄、糖尿病、高血压、高血脂、HHcy 均为WMLs 的危险因素，其中HHcy[OR（95%CI）=0.065（0.034～0.123）,P＜0.001]，见表3。再根据受试者的患病情况及预测概率绘制出ROC曲线（图1），并测得ROC 曲线的AUC 为0.870，表示该预测公式的预测价值较高，检测Hcy 对早期诊断并预防WMLs 提供更多的方向。

图1 危险因素对WMLs 诊断价值的ROC 曲线

表3 WMLs 危险因素的有序多分类Logistic 回归分析

3 讨论

WMLs在头颅MRI 上主要表现为T1 加权像等或偏低信号、T2 加权像和液体衰减翻转恢复序列上斑点状或斑片状脑白质高信号[12]。根据发病部位不同，WMLs 分为脑室旁白质病变和大脑深部白质病变两种类型[12]。WMLs 的发病机制尚未明确，目前研究[5,13-15]发现可能与遗传、缺氧、炎症、血脑屏障破坏、血管解剖因素、动脉硬化、淀粉样蛋白沉积、组织液回流障碍等有关。各种因素导致脑深部小血管慢性病变引起脑部慢性缺血及血脑屏障破坏导致神经纤维脱髓鞘、轴突缺失、胶质细胞增生、脑实质损害有关[16]。WMLs 逐渐进展，导致患者出现认知障碍、步态障碍、跌倒、抑郁、自理能力下降等神经功能缺损症状[17]，是老年人致残的常见病因。

WMLs 人群患病率较高，有报道[17]提示老年人脑白质病变的患病率高达50%～100%。随着年龄的增长WMLs 的患病率逐渐增高，年龄是WMLs 的独立危险因素之一[5]。有研究[18]发现女性WMLs 的发生率和严重程度较男性高，表明WMLs 的发病可能存在性别差异。此外，高血压的控制程度与WMLs 严重程度呈负相关[2-3]，且高血压患者的Hcy 水平与WMLs存在量效关系[2]。可能是由于高血压引起脑小动脉玻璃样变性、脑白质供血区血流量下降，从而导致WMLs[2-3,18]。糖尿病会损伤血管内皮细胞，但是与WMLs 的相关性仍有争议[17]。有研究[18]表明三酰甘油升高或高密度脂蛋白降低是WMLs 的危险因素，但另有研究[16]则表明三酰甘油与WMLs 无明显相关性。本研究结果显示，年龄、糖尿病、高血压、高血脂、HHcy 均是WMLs 的危险因素，同时均与WMLs 严重程度呈正相关关系，与上述研究结果基本一致，其具体机制尚需进一步探究。

Hcy 是甲硫氨酸循环、叶酸循环中重要的一环，对体内含硫氨基酸平衡有重要作用，可影响DNA 合成和修复、氧化损伤、平滑肌增殖、蛋白质功能损伤等[8,19]。Hcy 促进血管损伤的分子机制尚不完全清楚，可能与氧化应激、DNA 甲基化异常、产生炎症反应、平滑肌增生、凝血系统失衡相关、诱导胶质细胞毒性[8,13,19]。研究[8,13,19-20]表明，HHcy 可通过氧化应激反应、内质网应激反应、表观遗传调节、蛋白质同型半胱氨酸化等多种途径引起血管损伤，损伤神经细胞，可能进一步导致脑白质损害。本研究结果提示Hcy 与WMLs 呈正相关关系，与既往研究[2]一致，尽早通过药物等手段降低Hcy 可能降低WMLs 发病风险，或降低WMLs 严重程度。

本研究结果提示，Hcy 升高的人群，罹患WMLs的风险更高，且与疾病严重程度相关。Hcy 检测方便、价格便宜，无论是基因还是环境引起的HHcy 都可以干预治疗。它既可以作为预测WMLs 的危险因素，又可以更早干预WMLs 的治疗。但本研究是一个横断面的观察性研究，具一定的局限性，后续还需完善设计方法，对患者予以相应的治疗，并进行随访，进一步深化研究。