索磷布韦/维帕他韦联合或不联合利巴韦林治疗基因3 型慢性丙型肝炎肝硬化患者的疗效和安全性

黄 康，赵智蓉，李海雯，武 媞，贾 婷，王 璐，陆霓虹，杨永锐

（昆明市第三人民医院肝病科/云南省传染性疾病临床医学中心，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是全球重大公共威胁之一，我国HCV 抗体阳性率约为0.91%[1]，每年新增慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者约20 万例，至少有13.3 万例死于HCV 相关疾病[2]。有数据显示HCV 感染已是我国第4 大感染性疾病[3]。基因3 型（genotype 3，GT3）在云南省占主导地位[4]，且抗病毒治疗的持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）率低于其他基因型，被认为是直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）治疗的难治型[5]。在干扰素时代CHC 失代偿期肝硬化患者禁止使用干扰素抗病毒治疗[6]，在DAA 时代CHC 失代偿期肝硬化患者也属于抗病毒治疗里的特殊人群，不推荐使用NS3/4A 蛋白酶抑制剂类的DAA。SOF/VEL 是丙型肝炎防治指南（2022 版）推荐的用于基因3型及肝硬化患者的DAA 治疗方案之一，对于基因3b 型和失代偿期肝硬化患者建议联合RBV 治疗12 周[7]。国内外小样本研究显示其抗病毒治疗效果及安全性较好[7]，但目前对SOF/VEL 治疗GT3 肝硬化，尤其是GT3 并失代偿期肝硬化患者的真实世界研究数据仍较少。因此，本研究回顾性收集使用SOF/VEL±RBV 抗病毒治疗的GT3 肝硬化患者数据，探索SOF/VEL±RBV方案治疗GT3 肝硬化患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究是回顾性、单中心研究。纳入2018年6 月至2023 年2 月在昆明市第三人民医院门诊及住院部就诊的3 型丙肝肝硬化失代偿期和代偿期患者，诊断均符合《丙型肝炎防治指南（2022年版）》[7]。

纳入标准[7]:（1）血清HCV 抗体阳性，HCV RNA 阳性；（2）年龄≥18 周岁，CHC 病程≥6 个月；（3）慢性丙型肝炎代偿期或失代偿期肝硬化患者；（4）HCV 基因分型为3 型。

排除标准:（1）合并严重心脑血管疾病，如有严重心脏病、心肌梗塞或急性脑梗死等;（2）合并有其他病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病者；（3）有器官移植史者；（4）有严重精神疾病患者。

本研究已通过昆明市第三人民医院伦理委员会审批（审批号：2019052116）。

1.2 治疗方法

SOF/VEL+RBV 组：308 例，失代偿期肝硬化165 例，代偿期肝硬化143 例；SOF/VEL 组：11 例，失代偿期肝硬化7 例，代偿期肝硬化4 例。采用SOF/VEL±RBV 方案，SOF/VEL（生产企业：Gilead Sciences Ireland UC；400 mg/100 mg×28 片；H20180024），每日1 次，1 次1 片，治疗12 周；RBV（生产企业：山东齐都药业有限公司；100 mg×24 片；H20073892），体重＜75 kg 者1 000 mg/d；≥75 kg 者1 200 mg/d，并结合患者肝肾功能情况调整RBV 剂量600～1 200 mg/d，治疗12 周。如有利巴韦林禁忌或者利巴韦林不耐受，则采用SOF/VEL 治疗，失代偿期肝硬化患者可延长疗程至24 周，所有患者均随访至停药后12 周。合并HIV感染患者，在使用SOF/VEL 抗病毒治疗前2 周调整抗HIV 治疗方案为艾考恩丙替片或替诺福韦+拉米夫定+多替拉韦或比克恩丙诺片，抗丙肝病毒治疗结束后2 周换回原治疗方案或继续现治疗方案进行抗HIV 病毒治疗。

1.3 疗效观察

观察患者在基线、治疗4 周、治疗12 或24周和停药后12 周的HCV RNA 载量、肝功能、肾功能、血常规等指标和不良反应事件。

主要观察指标：停药12 周病毒学应答率SVR 率、抗病毒治疗后肝纤维化程度。

次要观察指标：治疗4 周、治疗12 或24 周、停药后12 周的肝功能（TBIL、ALT、AST、GGT、ALB）、血常规（HGB、PLT、RBC）及CREA 指标的变化。

1.4 检测与检查方法

高精度丙型肝炎病毒核酸定量检测采用PCR-荧光法（试剂盒为罗氏公司生产，检测下限为20 IU/mL）。HCV 基因分型检测为PCR-测序法（试剂盒为达安基因公司生产）。生化指标检测采用日本奥林巴斯AU5400 全自动生化仪，采用日本和光谷丙转氨酶测定试剂盒和谷草转氨酶测定试剂盒。肝纤维化程度评估采用AST 和PLT 比值指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）和ALT、AST、血小板计数和患者年龄的比值指数（fibrosis 4 score，FIB-4）评估。

1.5 统计学处理

采用Excel2023 建立数据库，用SPSS 26.0 软件进行统计分析。正态分布的计量资料用表示，偏态分布的资料采用M（P25，P75）表示，计数资料用例数和百分比（%）表示。计量资料组内比较采用t检验或秩和检验，计量资料组间比较采用t检验或秩和检验，计数资料组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

SOF/VEL +RBV 组中代偿期肝硬化（compensated cirrhosis，CC）143 例，失代偿期肝硬化（decompensated cirrhosis，DCC）165 例。有135例（43.83%）TBIL 高于正常值（＞ 20.5 µmol/L）；有239 例（77.60%）AST 高于正常值（＞ 40 U/L）；有230 例（74.68%）ALT 高于正常值（＞ 40 U/L）。合并HIV 感染者43 例、糖尿病56 例、高血压35 例，见表1。

表1 SOF/VEL+RBV 组患者的基线临床特征[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Baseline clinical features of patients in the SOF/VEL+RBV group [（）/n（%）/M（P25，P75）]

表1 SOF/VEL+RBV 组患者的基线临床特征[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Baseline clinical features of patients in the SOF/VEL+RBV group [（）/n（%）/M（P25，P75）]

RBC：红细胞 HGB：血红蛋白 TBIL：总胆红素 AST：门冬氨酸氨基转移酶 ALT：丙氨酸氨基转移酶 GGT：γ-谷氨酰基转移酶 ALP：碱性磷酸酶 ALB:白蛋白 CHE：胆碱酯酶 CREA：肌酐 UREA：尿素；*P＜0.05。

SOF/VEL 组 中CC 有4 例，DCC 有7 例；GT3b 型 9 例，GT3a 型 2 例。有5 例（45.45%）TBIL 高于正常值；有7 例（63.64%）AST 高于正常值（＞ 40 U/L）；有7 例（63.64%）ALT 高于正常值。合并HIV 感染3 例、糖尿病1 例、高血压1 例。

SOF/VEL+RBV 组与SOF/VEL 组在一般情况（年龄、性别）、TBIL、AST、ALT、HCV RNA 等方面差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 基因3 型慢性丙型肝炎肝硬化患者的基线临床特征[n/M（P25，P75）]Tab.2 Baseline clinical characteristics of patients with genotype 3 chronic hepatitis C cirrhosis [n/M（P25，P75）]

2.2 病毒学应答率

SOF/VEL+RBV 组在抗病毒治疗后，4 周快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）率、SVR12 率、3 型SVR12 率 和DCC 组SVR12 率 情况，见图1。合并HIV、高血压和糖尿病患者的SVR12 率分别为97.67%、94.29%和98.21%。

图1 SOF/VEL+RBV 组总体和各亚组RVR4 率和SVR12 率情况Fig.1 The overall RVR4 rate and SVR12 rate of SOF/VEL+RBV group and each subgroup

SOF/VEL 组的11 例患者SVR12 率为72.73%（8/11），CC 和DCC 患者的SVR12 率分别为75.00%（3/4）和71.43%（5/7），见图2。SOF/VEL组治疗的SVR12 率低于SOF/VEL+RBV 组（P＜0.05）。

图2 SOF/VEL 组总体和亚组SVR12 率Fig.2 SOF/VEL group total and subgroup SVR12 rates

2.3 肝纤维化程度

SOF/VEL+RBV 组CC 和DCC 患者在停药12 周后APRI 评分和FIB-4 指数较基线均明显降低（P＜0.05），见表3、图3。与基线相比，SOF/VEL组APRI 和FIB-4 在停药后12 周数值上也有所下降，见表4。

图3 联用RBV 组治疗前后APRI 和FIB-4 评分的变化[]Fig.3 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in combination with RBV group []

表3 SOF/VEL+RBV 组治疗前后APRI 和FIB-4 评分的变化[]Tab.3 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in SOF/VEL+RBV group []

表3 SOF/VEL+RBV 组治疗前后APRI 和FIB-4 评分的变化[]Tab.3 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in SOF/VEL+RBV group []

*P＜0.05。

表4 SOF/VEL 组治疗前后APRI 和FIB-4 评分的变化 [M（P25，P75）]Tab.4 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in SOF/VEL group [M（P25，P75）]

2.4 肝功能、肾功能和血常规指标

SOF/VEL+RBV 组308 例患者肝肾功能和血常规在治疗前后的改变，见表5。与基线相比，在停药12 周后，总体的TBIL、AST、ALT 和GGT等肝功能指标均有降低（P＜0.05），CC 患者的AST、ALT 和GGT 等肝功能指 标均有降低（P＜0.05）；DCC 患者的TBIL、AST、ALT、GGT 和CHE 等肝功能指标均有改善（P＜0.05）；肾功能指标肌酐比较稳定，其治疗前后的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。血常规指标中的HGB 和RBC 在治疗后出现降低（P＜0.05）。

表5 SOF/VEL+RBV 组治疗前后肝功能、肾功能和血常规的变化[（）/M（P25，P75）]Tab.5 Changes of liver function，renal function and blood routine in SOF/VEL+RBV group before and after treatment[（）/M（P25，P75）]

表5 SOF/VEL+RBV 组治疗前后肝功能、肾功能和血常规的变化[（）/M（P25，P75）]Tab.5 Changes of liver function，renal function and blood routine in SOF/VEL+RBV group before and after treatment[（）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

SOF/VEL 组的11 例患者血常规指标中的HGB和RBC 在治疗前后无统计学差异（P＞ 0.05），见表6。

表6 SOF/VEL 组治疗前后肝功能、肾功能和血常规的变化[M（P25，P75）]Tab.6 Changes of liver function，renal function and blood routine in SOF/VEL group before and after treatment [M（P25，P75）]

2.5 不良反应报告

SOF/VEL+RBV 组CC 和DCC 患者的不良反应发生率分别为41.26%和49.09%。最常见的不良反应是溶血性贫血（15.26%），见表7、图4。发生的不良反应大多持续时间较短，在2周或对症处理后可逐渐缓解。

图4 SOF/VEL+RBV 组患者的不良反应（%）Fig.4 Adverse reactions in SOF/VEL+RBV patients（%）A：总体；B：CC；C：DCC。

表7 SOF/VEL+RBV 组患者的不良反应 [n（%）]Tab.7 Adverse reactions in SOF/VEL+RBV patients [n（%）]

SOF/VEL 组出现乏力1 例（9.09%），出现的不良反应较轻，未见溶血性贫血。在治疗过程中无患者因不良反应须中断治疗，未出现严重不良反应。

3 讨论

感染HCV 后75%～85%的丙型肝炎患者会发展成慢性感染，其中的10%～20%则会发展成肝硬化[8]，而由代偿期肝硬化进展到失代偿期的年发生率达6%[9]。肝硬化失代偿期患者易出现食管-胃底静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征、感染等并发症危及生命[10]。随着病程的进展，疾病愈加严重，其耐受性也下降[11]，因此能够及时延缓肝硬化进展、安全有效的治疗失代偿期肝硬化患者显得尤为重要。失代偿期肝硬化患者是HCV 治疗的特殊人群[7，12]，同时GT3 型是使用DDA 难治的基因型[5]。本研究回顾性收集了319例使用SOF/VEL±RBV 抗病毒治疗的GT3 肝硬化患者，旨在评估该抗病毒治疗方案的疗效及安全性。

本研究中，SOF/VEL+RBV 组抗病毒的总RVR4 率为94.81%，表明此方案能在较短时间内迅速清除丙型肝炎病毒。该抗病毒方案的SVR12率也较高，在治疗结束12 周后，98.37%患者获得SVR12，其中CC 和DCC 患者的SVR12 率分别为99.30%和97.58%；DCC 中GT3a 和GT3b 患者的SVR12 率分别为100%和97.12%；在合并HIV、高血压、糖尿病的患者中也能获得高的SVR12，提示对存在复杂合并症的患者中依然有效。SOF/VEL 组 的SVR12 率 为72.73%，CC 和DCC患者的SVR12 率分别为75.00%（3/4）和71.43%（5/7）。SOF/VEL+RBV 组抗病毒治疗的SVR12 率高于SOF/VEL 组（P＜0.05），说明联合RBV 能提高基因3 型患者的病毒学应答率。SOF/VEL+RBV组有5 例未达到SVR12，1 例为GT3a 代偿期肝硬化肝癌患者在停药后12 周复发；1 例为GT3b 失代偿期肝硬化肝癌患者在停药12 周复发；1 例为GT3b 失代偿期合并HIV 的患者在停药12 周复发，继续治疗24 周后获得SVR12；2 例为GT3b 型失代偿期肝硬化停药12 周复发。5 例治疗失败的患者中有4 例为GT3b 型，GT3b 型使疾病更容易进展到失代偿期肝硬化，也容易造成治疗失败[5]。SOF/VEL 组中1 例GT3b 型代偿期肝硬化和2 例GT3b 型失代偿期肝硬化患者在治疗结束后复发。复发是否还与肝硬化、肝癌有直接关系需要下一步研究来证实。

本研究中SOF/VEL+RBV 组代偿期和失代偿期肝硬化的APRI 评分和FIB-4 指数均在治疗后都得到降低，患者在抗病毒治疗病毒清除后，患者的肝纤维化情况也得到了一定程度改善。

SOF/VEL+RBV 组在停药12 周后与基线生化学指标对比，患者的AST、ALT 和GGT 在治疗后均得到降低，其中失代偿期肝硬化患者的TBIL降低和CHE 升高。TBIL、AST、ALT 复常率分别为34.81%、67.78%和80.00%。SOF/VEL 组在停药12 周后TBIL、AST、ALT 复常率分别为40.00%、71.43%和85.71%。在抗病毒治疗后2 组患者肝功能和生化学指标及肝组织炎症指标都有所改善。肌酐在治疗前后的差异未见明显变化，提示联合用药对患者肾功能没有明显影响其肾脏安全性也较好。此结果与相关报道一致[13]。

安全性方面，SOF/VEL+RBV 组最常见的不良反应是轻度溶血性贫血占33.57%。SOF/VEL组1 例（9.09%）出现乏力，未见溶血性贫血。考虑发生溶血性贫血可能与已知的RBV 副作用有关，这与相关研究一致[14]。不良反应中的乏力、皮疹、眩晕等均可耐受且在较短时间内缓解。治疗过程中SOF/VEL+RBV 组部分患者血红蛋白和红细胞出现降低，在停药或对症处理后可恢复。SOF/VEL+RBV 组出现轻度溶血性贫血比例较高，肝硬化患者本身肝脏储备功能较差，尤其是失代偿期肝硬化患者[15]，建议在联用RBV 时要注意RBV 的最佳使用剂量并严密监测患者血红蛋白的变化，避免严重不良反应的发生[16]。

虽然SOF/VEL+RBV 组比SOF/VEL 组不良反应发生率高，易出现溶血性贫血，但都在可控范围，未发生严重不良事件。对于GT3 型肝硬化患者而言，联用RBV 是很有必要的[17]。丙型肝炎防治指南（2022 年版）建议肝硬化患者增加RBV，提高治愈率[7]。国内外研究表明不联用RBV 疗效欠佳，联用后可降低复发率。魏来等[18]1 项264例单用SOF/VEL 治疗基因1-6 型的研究中，GT3型患者仅有83%实现SVR12，GT3b 型代偿期肝硬化患者仅50%实现SVR12。西班牙1 项94%的患者为GT3a 型的研究中，加用RBV 后复发率从5%降至2%[19]。本研究结果也证实SOF/VEL+RBV 组SVR12 率高于SOF/VEL 组，因此，针对GT3 型代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者，仍需联用RBV 来提高SVR12 率，降低复发率。

本研究存在一定的局限性：（1）采用回顾性研究，可能存在回忆偏倚；（2）本次研究观察时间较短仅为24 周或36 周，对丙肝肝硬化患者而言，12 周抗病毒治疗仅是丙肝病毒得到清除，而肝脏的炎症控制和肝癌的防治，则需要更长期的治疗和随访观察。

综上所述，SOF/VEL 联合RBV 方案治疗基因3 型丙肝肝硬化患者可获得较高的SVR12 率，生化学指标和肝脏纤维化指标都有所改善，且不良反应可控，是临床中该类患者首选的抗病毒治疗方案。