不同剂量维生素D 对早产儿骨代谢及生长发育影响的队列研究

邹咏艺 ，齐志业 ，孙冬梅 ，万春梅 ，梁 琨

（1）昆明医科大学第一附属医院儿内科，云南 昆明 650032;2）云南省滇南中心医院儿科，云南 红河 661018）

随着围生期医学及新生儿重症监护诊疗技术的提高，早产儿存活率越来越高，但早产儿存活后的多种远期并发症严重影响其生活质量[1]。早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）为早产儿最常见的并发症之一[2]，其发生的根本原因在于钙磷或维生素D（vitamin D，VitD）不足[3]，而正常的VitD 水平则是钙磷吸收的前提[4]。同时，VitD 缺乏还会导致早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）和新生儿败血症的发病风险增加[5]，从而影响其体格发育和神经发育。因此，VitD 的补充在早产儿中显得尤为重要。目前，国内外对早产儿VitD的补充剂量尚缺乏共识。本研究通过回顾性队列研究，分析不同VitD 摄入剂量对早产儿骨代谢指标及生长发育指标的影响，为寻找早产儿临床适宜的VitD 补充剂量提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年09 月至2021 年12 月在某三甲医院出生并转入儿科新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早产儿为研究对象。研究对象纳入标准：（1）胎龄＜34 周或出生体重＜1 500 g 且住院时长在2 周以上的早产儿；（2）临床资料完整；（3）父母或监护人自愿参加本研究。排除标准：（1）患有先天畸形或遗传性疾病；（2）研究期间放弃治疗或死亡；（3）住院14 d 后开始补充VitD。本研究通过昆明医科大学第一附属医院医学伦理委员会审批[批件号：（2023）伦审L 第4 号]。

1.2 资料收集

自行设计调查问卷，收集研究对象临床资料，包括社会人口学特征、生长发育指标（出生体重、身长、头围，日龄28 d 或出院时体重、身长、头围，体重增长速率、头围增长速率、身长增长速率等）、日龄28 d 或出院时骨代谢指标，包括血清25羟维生素D[25-hydroxycholecalciferol，25（OH）D]、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清磷（serum phosphorus，P）、血清钙（serum calcium，Ca）水平及静脉营养使用时间，收集与早产儿骨代谢、生长发育相关的主要并发症（BPD[6]、胆汁淤积症[7]和新生儿窒息[8]）和治疗措施（使用呼吸机机械通气、输注红细胞，使用糖皮质激素、镇静剂和利尿剂等），计算每日VitD 和钙、磷摄入量、低磷血症（血清磷＜1.8 mmol/L[9]）发生率及体重增长速率≥15 g/（kg·d）、身长增长速率≥10 mm/周、头围增长速率≥5 mm/周[10-11]的比例。

1.3 研究分组

根据VitD 摄入剂量将早产儿分为高剂量组（每天摄入的VitD ≥900 IU/d）和低剂量组（每天摄入VitD＜900 IU/d），以早产儿日龄28 d 或出院时骨代谢指标[25（OH）D、ALP、P 及Ca]及生长发育指标（体重增长速率、头围增长速率、身长增长速率）为因变量，以VitD 不同摄入量为自变量，以性别、胎龄（胎龄≥32 周和胎龄＜32 周）、出生体重（出生体重≥ 1 500 g 和出生体重＜1 500 g）、是否有新生儿窒息、是否合并BPD、胆汁淤积症、是否使用机械通气、输注悬浮红细胞、使用糖皮质激素、镇静剂、利尿剂治疗及摄入钙磷比为协变量。

1.4 营养支持

所有纳入研究的早产儿均采用统一的营养支持策略[12]。

1.4.1 肠内营养除重度窒息、血流动力学不稳定、消化道出血等疾病外，所有早产儿均在生后12 h 内开奶，早期给予微量喂养，根据喂养耐受情况逐渐增加奶量。乳品首选母乳，当母乳喂养量达50～100 mL/（kg·d）时添加母乳强化剂。体重＜ 2 000 g 的早产儿母乳不足时使用早产儿配方奶喂养，之后依据生长指标做个体化喂养选择，生长指标达到生长曲线图的25 百分位以上时更换为半强化母乳、早产儿过渡配方奶或母乳、婴儿配方奶喂养。

1.4.2 肠外营养生后12 h 内应用氨基酸，起始剂量1.5～2.0 g/（kg·d），增加速度为1 g/（kg·d），最大剂量3.5～4 g/（kg·d）。生后24 h 内应用脂肪乳剂，起始剂量0.5～1.0 g/（kg·d），增加速度0.5～1 g/（kg·d），最大剂量3～4 g/（kg·d）。当奶量达150～160 mL/（kg·d）、热卡120 kcal/（kg·d）时停止肠外营养。生后12 h 内开始静脉补钙，起始剂量元素钙30～40 mg/（kg·d）。生后24 h 内应用脂肪乳剂的同时补充脂溶性维生素，VitD 的补充剂量为21 U/（kg·d）。

1.4.3 VitD 口服补充喂养耐受者，于日龄7 d内开始经口额外补充维生素D3制剂，初始剂量为900 IU/d，住院期间动态监测生长发育及骨代谢情况酌情调整VitD 补充剂量。

1.5 统计学处理

使用 Epidat 软件建立数据库，运用 SPSS 26.0 统计软件包进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，偏态分布的计量资料采用四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验，计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验。采用多元线性回归分析模型分析（Enter 法）不同VitD 摄入剂量对早产儿骨代谢指标及生长发育指标的影响。采用双侧检验，检验水准α＝ 0.05。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间收住NICU 胎龄＜34 周或出生体重＜1 500 g 的早产儿272 例，其中符合纳入标准的早产儿229 例，胎龄为32.1（30.8，33.1）周，出生体重为（1 532.1±322.1）g。其中，高剂量组早产儿135 例（59.1%），男性69 例（51.1%），胎龄为32.0（30.7，33.1）周，出生体重（1 523.9±282.1）g，出生身长40.0（38.0，42.0）cm；低剂量组早产儿94 例（40.9%），男性55 例（58.5%），胎龄为32.3（31.0，33.1）周，出生体重（1 543.8±373.4）g，出生身长40.0（38.0，42.0）cm。VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿性别、胎龄及出生体重、出生身长、出生头围比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

2.2 VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿主要并发症及治疗措施比较

VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿新生儿窒息、支气管肺发育不良、胆汁淤积的发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），机械通气比例、输注红细胞、使用糖皮质激素、利尿剂和镇静剂的比例、静脉营养使用时间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿主要并发症及治疗措施比较[n（%）/M（P25，P75）/（）]Tab.1 Comparison of the main complications and treatment measures in preterm infants receiving high-dose and low-dose VitD intake [n（%）/M（P25，P75）/ ]

表1 VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿主要并发症及治疗措施比较[n（%）/M（P25，P75）/（）]Tab.1 Comparison of the main complications and treatment measures in preterm infants receiving high-dose and low-dose VitD intake [n（%）/M（P25，P75）/ ]

2.3 VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿日龄28 d 或出院时骨代谢指标比较

VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿日龄7 d 内的ALP 水平（Z=0.102，P=0.918）及低磷血症的比例（χ2=1.17，P=0.557）差异无统计学意义。VitD 摄入高剂量组早产儿日龄28 d 或出院时ALP 水平（Z=3.174，P=0.002）及低磷血症的比例（χ2=6.192，P=0.013）低于低剂量组。日龄28 d 或出院时2 组早产儿血清25（0H）D、钙、磷水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿骨代谢指标比较[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of bone metabolism indicators between high-dose and low-dose VitD intake groups in premature infants[M（P25，P75）]

2.4 VitD 摄入高剂量组和低剂量组早产儿日龄28 d 或出院时生长发育指标比较

VitD 摄入高剂量组早产儿日龄28 d 或出院时头围增长速率高于低剂量组（Z=4.036，P＜0.001），头围增长速率 ≥5 mm/周者比例高于低剂量组（χ2=9.691，P=0.002）。2 组早产儿日龄28 d 或出院时体重增长速率、身长增长速率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 VitD 摄入高剂量组及低剂量组早产儿生长速率的比较[n（%）/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of growth rate between high-dose and low-dose groups of preterm infants receiving VitD intake[n（%）/M（P25，P75）]

2.5 不同VitD 摄入水平对早产儿骨代谢指标及生长发育指标影响的多元线性回归分析

不同VitD 摄入水平对早产儿骨代谢指标及生长发育指标影响的多元线性回归分析结果表明，VitD 摄入高剂量组早产儿ALP 水平低于低剂量组（β=-53.172，95%CI：-90.174～-16.169），头围增长速率高于低剂量组（β=1.510，95%CI0.751～2.269），见表4。

表4 不同VitD 摄入水平对早产儿骨代谢指标及生长发育指标影响的多元线性回归分析Tab.4 Multiple linear regression analysis of the effects of different levels of VitD intake on bone metabolism and growth and development indicators in premature infants

3 讨论

研究表明，早产儿普遍存在VitD 缺乏或不足，胎龄24～32 周的早产儿在进行VitD 补充前，VitD不足[25（OH）D＜50 nmol/L]的比例高达72%[5]。而VitD 补充可提高机体25（OH）D 的水平，并对骨矿化过程产生影响。低磷血症是 MBDP 最常见的血生化改变，也是反映骨代谢紊乱最早的标志物，在早产儿出生后 7～14 d 即可出现[13]。ALP是由成骨细胞释放的代谢产物，其改变早于影像学变化，其浓度升高和骨矿化速度成正相关，可反映骨矿化的水平，是预测MBDP 的重要标志[3]。

VitD 缺乏时，肠道对钙磷的吸收、肾小管对钙的重吸收、骨中钙磷释放均减少，血清钙水平下降，从而导致甲状旁腺激素水平升高，使得肾小管对磷重吸收降低，血清磷水平降低，并导致骨钙化不良，成骨细胞活跃，血清ALP 升高[14]。国内外多项研究提供了关于新生儿VitD 补充的参考建议，但对早产儿的VitD 补充剂量缺乏共识。目前各国推荐的早产儿VitD 摄入量在400～1000 IU/d 之间，其中以400 IU/d 及800 IU/d 最为常见[15-18]。本研究中，对于胎龄＜34 周或出生体重 ＜1 500 g 的早产儿每天补充 ≥900 U 的VitD 已达到推荐剂量[4]。Mathur 等[19]的1 项随机双盲对照研究结果显示，与VitD 补充剂量400 IU/d 比较，补充高剂量（1 000 IU/d）可显著提高早产儿血清钙和VitD 的水平，降低ALP 水平，更有利于骨矿化，与本研究结果一致。提示高剂量VitD 补充可增加磷吸收，降低碱性磷酸酶水平，从而减少早产儿骨质破坏，降低MBDP 的发生率。

研究表明[20]，VitD 到达靶组织后，需要通过与VitD 受体（vitamin D receptor，VDR）结合而发挥其作用。VDR 在大脑中和神经精神疾病及行为功能相关的区域中均有表达。同时，VitD 通过参与多巴胺神经元分化、调节大脑中重要的抗氧化剂水平等方式在脑及脑功能发育中发挥重要作用[21]。VitD 从孕期即通过上述方式影响胎儿神经发育[22]，并对儿童大运动发育及认知发育[23]、精细运动发育等产生长远影响[24]，提示VitD 水平对儿童神经发育至关重要。本研究的结果显示，高剂量VitD 摄入早产儿头围增长速率更快。Koshy等[25]的研究结果显示，2 岁内头围的增长反映了脑容量和脑发育的情况，头围增长速率降低会增加婴儿期精神运动发育迟缓的风险。因此，补充高剂量VitD 可促进脑发育，从而增加早产儿头围增长速率。本研究中，不同剂量的VitD 摄入对体重增长速率及身长增长速率均无影响。Huey等[26]关于5 岁以下儿童的线性生长的系统评价结果显示，口服VitD 可使儿童身长及体重的Z 评分稍增加，但对儿童的线性生长几乎没有任何影响。高剂量VitD（200～6 000 IU/d）与低剂量VitD（100～1 000 IU/d）比较，对4 个月以内的婴儿的线性生长没有影响，与本研究结果一致。

总之，本研究采用回顾性队列研究分析了不同VitD 摄入剂量对早产儿骨代谢指标及生长发育指标的影响。结果表明，高剂量VitD（≥900 IU/d）摄入对改善早产儿骨代谢指标、促进早产儿脑发育具有重要意义。本研究有其局限性：由于本研究为回顾性研究，可能存在信息偏倚；本研究只比较了维生素 D 摄入水平对早产儿日龄 28 d 或出院时早产儿骨代谢及生长发育指标差异，并未对其长期影响进行长期随访。