血清乳脂肪球表皮生长因子8与老年2型糖尿病患者发生颈动脉粥样硬化的关系

罗登 冉文卓 齐林 叶迎春

由于人口老龄化,我国老年糖尿病患者比例逐年增加[1]。根据《中国老年2型糖尿病防治措施专家共识(2018年版)》,将年龄≥60岁的糖尿病患者定义为老年糖尿病,而西方国家是≥65岁[2]。目前糖尿病患者在老年人群中占20%左右[其中2型糖尿病(T2DM)占95%以上],而高达45%以上的老年人处于糖尿病前期状态,这给我国老年人群的健康生活带来沉重压力。糖尿病患者动脉粥样硬化是心脑血管疾病的基础病理改变,也是脑卒中高危促进因素之一[3]。有研究显示,血清乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)水平与颈动脉粥样硬化(CAS)程度相关[4],但是这种相关性是否受年龄、体重、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)等代谢性指标的影响尚未阐明。本研究旨在探讨血清MFG-E8与老年T2DM患者这一特殊人群CAS的相关性。

对象与方法

1.对象:选取2017年9月～2019年9月于武汉市第一医院就诊的老年T2DM患者89例,其诊断均符合1999年WHO及《中国老年2型糖尿病(T2DM)防治措施专家共识(2018年版)》中糖尿病的诊断标准[5],其中男42例、女47例,年龄60～80岁,平均年龄(71.310±4.855)岁。入组患者常规用药情况:45例(50.6%)使用口服降糖药物如二甲双胍、阿卡波糖等;19例(21.3%)使用基础胰岛素联合口服降糖药;25例(28.1%)使用预混胰岛素。排除标准:(1)糖尿病急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷);(2)伴有严重心功能不全[纽约心脏病学协会(NYHA)分级3级及以上]、肝功能不全(Child-Pugh分级C级,或AST和ALT水平升高超过正常水平3倍以上,或AST/ALT>1)、肾功能不全(慢性肾脏病分期3期及以上)等;(3)全身性免疫系统疾病及慢性感染性疾病;(4)近期服用过糖皮质激素类药物;(5)近期发生冠心病、脑卒中。根据颈动脉超声检查结果[6],将89例患者分为CAS组(47例)和非CAS组(NCAS组,42例),再选取同期来自同一医院体检中心的非糖尿病健康体检者42例作为正常对照组(NC组)。本研究经武汉市第一医院伦理委员会审核批准[〔2016〕IEC(S025)号],所有受试者均签署知情同意书。

2.方法

(1)资料收集:收集所有受试者的一般临床资料[年龄、性别、BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]及实验室检查结果[FPG、HbA1c、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及MFG-E8]。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清MFG-E8水平。

(2)CAS的检查与判定:采用多功能彩色多普勒超声诊断仪检测双侧颈动脉内膜厚度。检查前嘱患者去枕采取平卧位的姿势,使其头后仰并适当偏向对侧,随后自颈动脉起始部开始,利用超声探头依次对双侧颈总动脉、颈动脉分叉部及颈内动脉进行逐节段探测,检测颈动脉内膜-中层厚度(IMT)[7]。IMT≥1 mm或合并颈动脉斑块形成诊断为CAS。

结 果

1.3组受试者一般临床资料及实验室结果比较:BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C及MFG-E8比较差异均有统计学意义(P<0.05)。NCAS组及CAS组患者FPG、HbA1c、LDL-C、hs-CRP、MFG-E8水平均高于NC组,HDL-C水平均低于NC组;NCAS组患者hs-CRP水平高于NC组;CAS组患者TG、hs-CRP水平均高于NC组,年龄、FPG、HbA1c、TC、LDL-C、MFG-E8水平均高于NCAS组,HDL-C水平低于NCAS组(P<0.05)。见表1。

表1 3组受试者一般临床资料及实验室结果比较

2.老年T2DM患者MFG-E8水平与其他指标的相关性分析:采用多元线性逐步回归分析校正年龄、性别、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP的影响后,Pearson相关分析结果显示MFG-E8与SBP(r=-0.245)、FDG(r=-0.773)、HbA1c(r=-0.456)、TC(r=-0.324)、LDL-C(r=-0.321)均呈负相关(P<0.05)。

3．老年T2DM患者发生CAS的多因素logistic回归分析:以是否合并CAS为因变量,以年龄、性别、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及MFG-E8为自变量,多因素logistic回归分析结果显示,年龄、FPG、HbA1c、TC、LDL-C及MFG-E8均为老年T2DM患者发生CAS的影响因素,其中HDL-C为其保护因素,年龄、FPG、HbA1c、TC、LDL-C及MFG-E8均为其危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 老年T2DM患者发生CAS的多因素logistic回归分析

讨 论

糖尿病作为慢性疾病之一,目前已成为我国的重要公共卫生问题[8]。据中国医科大学附属第一医院滕卫平教授发表在《英国医学杂志》(BMJ)最新数据显示[9],我国糖尿病患病率已高达12.8%[美国糖尿病学会(ADA)标准],若使用WHO标准则这一比例为11.2%,即约1.298亿人,形势十分严峻。动脉粥样硬化是T2DM患者主要合并症之一,合并动脉粥样硬化的T2DM患者发病率和死亡率明显增加[10]。与普通人群相比,动脉粥样硬化如果发生在T2DM患者中,往往发病会更早,且进展速度更快[11]。从病理学上来看,病变更弥散、广泛,主要累及远端血管。Mostaza等[12]的报道显示,CAS的发病率在新诊断T2DM患者中高达64.2%,使得急性缺血性脑卒中的发病风险明显增加。老年糖尿病患者往往基础疾病较多、病史相对较长,动脉粥样硬化比例较高,而动脉内膜增厚病例数较少,因而本研究选择了老年人较为常见的分组CAS组,与正常组进行对比比较。因此,探索分析T2DM患者发生CAS的影响因素对于降低心脑血管疾病的发病风险具有重要意义。

MFG-E8又称乳粘连蛋白,是一种膜相关糖蛋白,最初发现于乳汁和乳腺上皮细胞[13]。MFG-E8的主要功能是在整合素avb3和avb5之间对运动吞噬细胞和凋亡细胞的作用中起桥梁作用[14]。多项研究显示,MFG-E8参与机体很多生理和病理过程,包括免疫和炎症反应[15]、器官内稳态、组织修复与重塑[16]、创伤相关凝血病及动脉硬化[17]等。Ait-Oufella等[18]的研究发现,骨髓来源细胞中缺乏MFG-E8可促进动脉粥样硬化中凋亡细胞“尸体”的积累,改变保护性免疫反应,从而加速斑块的形成,这表明MFG-E8与动脉粥样硬化斑块形成过程有密切联系,推测该效应可能与吞噬细胞的作用有关。本研究结果发现,无论是否合并CAS,老年T2DM患者MFG-E8水平均高于对照组。我们发现,CAS组的老年T2DM患者MFG-E8水平低于NCAS组。该结果与Ait-Oufella等[18]动物实验结果相似,当MFG-E8水平降低或缺乏时候,机体抗炎作用减弱,可能进一步激活与吞噬细胞凋亡过程有关的过程,进而促进动脉硬化的进程。

实际上高血糖和血脂代谢紊乱与动脉粥样硬化的关系已得到广泛证实,但机理尚未完全阐明。而以往研究中少数关于MFG-E8与血脂代谢方面的探索可以帮助理解上述现象的产生和之间潜在的联系。Yu等[19]的研究可以从动物学和分子生物学层面帮助理解这种联系。他们发现糖尿病小鼠MFG-E8通过细胞外调节激酶(ERK)和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1信号通路在糖尿病的动脉粥样硬化中起重要作用,通过下调主动脉中MFG-E8表达及其血清水平来显著抑制db/db小鼠动脉壁的变化,促进动脉粥样硬化形成。他们推测,检测血清中MFG-E8的水平或可作为预测糖尿病合并动脉粥样硬化患者预后的指标。本研究发现,MFG-E8与老年T2DM患者SBP、FPG、HbA1c、TC、LDL-C均呈负相关,且多因素logistic回归分析结果提示年龄、FPG、HbA1c、TC、LDL-C及MFG-E8均是老年T2DM患者发生CAS的危险因素。由此推测,当SBP、FPG、HbA1c、TC、LDL-C越来越“糟糕”时,血清MFG-E8水平就会越低,最终CAS发病风险就越高。

与此类似,Dai等[20]在冠心病领域研究中也发现,冠心病组的血清MFG-E8水平较低。急性心肌梗死组的血清MFG-E8水平明显低于稳定型心绞痛组。鉴于血清MFG-E8水平与冠状动脉狭窄的严重程度和发生临床事件的风险呈负相关,因此认为MFG-E8有可能成为包括冠心病在内等血管并发症的标志。由于上述研究均属于回顾性研究,样本量有限,而且参与影响CAS的因素较多,因此还有待丰富大样本进行前瞻性试验,并通过更多的基础性实验来进一步明确。

综上,在老年T2DM患者CAS的发生发展过程中,血清MFG-E8水平的变化可能起着重要的作用。这为探索老年T2DM患者CAS的形成及其心脑血管意外事件的预防和治疗提供了新的研究方向和理论线索。