自噬：运动改善神经退行性疾病的关键机制

陈祥和，仇 啸，刘 驰，沈梓铭，周香香

（扬州大学体育学院，江苏 扬州 225127）

神经退行性疾病是指神经元变性、缺失和／或其髓鞘丧失导致的慢性、进行性神经系统疾病的总称，临床常见有阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）、肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）等。 特定蛋白的错误折叠及其在细胞内堆积是神经退行性疾病发生的重要机制，研究发现，脑内β-淀粉样蛋白（amyloid βprotein，Aβ）和Tau 蛋白沉积引发AD，α－突触蛋白（α-synuclein，α-syn）在脑内的大量聚集导致PD，而皮层下区域病变导致HD［1］。 然而，自噬作为高度保守的代谢途径，钙离子途径（如钙通道调节分子（ calcium release-activated calcium modulator 1，Orai1）、 瞬 时 受 体 电 位 通 道（canonical transient receptor potential channels，TRPC）等通过自噬调控AD 等神经退行性疾病发生［2］。 而自噬关键因子p62 过表达会竞争性抑制Kelch 样ECH 相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）与核因子E2 相关因子2-ETGE（nuclear factor E2-related factor 2-ETGE，Nrf2-ETGE）谷氨酸残基的351 位丝氨酸残基（S351）结合，清除海马等脑区沉积的Aβ、α-syn 并抑制Tau 蛋白过磷酸化，从而改善AD、PD等神经退行性疾病［3］。 目前，有关神经退行性疾病的相关研究中，AD 和PD 的研究较多，HD、ALS、MS等的研究较少且自噬是否在此过程中发挥关键调节作用还存在一点争议。

运动激活自噬，甚至有研究还将运动新定义为自噬诱导剂。 8 周跑台训练后，淀粉样前体蛋白／早老蛋 白1 （amyloid precursor protein／Presenilin-1，APP／PS1）转基因小鼠（AD 小鼠）海马中自噬关键因子 p62 和溶酶体相关膜蛋白 1 （lysosomeassociated membrane protein 1，Lamp1）表达下调会激活其自噬－溶酶体活性［4］，亦可激活APP／PS1 双转基因AD 模型小鼠脑中脂联素受体1（adiponectin receptor 1，AdipoR1）／腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactiviated protein kinase，AMPK）／外源性转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）信号通路，增强溶酶体吞噬、分解功能并减轻异常自噬，从而减少海马等脑区的Aβ 沉积进而改善AD 样异常［5］。 有关PD 研究中，耐力训练激活PD 小鼠黑质神经细胞中AMPK／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途径从而上调微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（microtubule-associated-proteinlight-chain-3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）表达，改善其异常自噬及PD 样行为［6］。 目前，有关运动通过自噬来改善神经退行性疾病的研究较少且集中在AD、PD 上，缺少较为全面的综述、分析，并且有关HD、ALS 和MS 的相关研究尚鲜有报道。 基于此，本研究将综述、分析自噬在神经退行性疾病发生及运动改善神经退行性疾病中的作用机制，以期为该领域研究提供一定的理论依据和新思路。

1 自噬在神经退行性疾病发生中的作用机制

1.1 自噬调控AD

AD 神经元中清除受损线粒体的自噬－溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway，ALP）被抑制，导致功能障碍线粒体的大量积聚［7］。 氧化损伤和细胞能量的缺乏引起线粒体自噬损伤增加，导致Aβ和Tau 蛋白异常积累，造成突触功能丧失和认知功能障碍，损害线粒体自噬［8］。 其机制有：Aβ 聚集形成神经元细胞外淀粉样斑块沉积；高度磷酸化的微管相关蛋白Tau 沉积导致神经元内神经纤维缠结［9］。 自噬是调控AD 的关键因素，AD 患者脑内因神经营养因子缺乏出现神经突触肿胀、变性甚至坏死，自噬囊泡内出现Aβ 异常积累，使得自噬小体成熟受损、自噬小体在营养不良神经突触中显著积聚等导致神经变性，引起神经元、神经胶质细胞等数量减少［10］。 自噬小体的积聚是由自噬诱导增加或溶酶体清除率降低或两者联合所致，引起自噬体AD 样堆积和轴突营养不良［11］。 LC3 是自噬体形成过程中与磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE）结合的泛素化蛋白，而作为自噬关键因子的自噬效应蛋白Beclin-1 在AD 脑细胞中表达下调会降低海马神经元中微管相关蛋白1 轻链3 阳性（LC3阳性）小泡数量及皮层裂解物中LC3-II／LC3-I 比率［12］。 并且，敲除Beclin-1 后发现APP＋Becn1＋／－小鼠细胞外Aβ 免疫反应性沉积物、球状硫黄素S 阳性斑块数量和神经元内Aβ 水平显著增加［13］。 此外，敲除Beclin-1 后溶酶体异常更为明显，Aβ 沉积增加导致敲除小鼠神经突触和树突变性［14］。Beclin-1 还可通过内胚体／溶酶体途径来影响神经细胞隔室中Aβ 表达及其在细胞外的沉积［15］。 而p62 具有调节自噬和凋亡的双重作用，其UBA 结构域与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－8（Caspase-8）泛素化蛋白作用调控神经细胞凋亡，并且其C 端LIR 结构域与自噬相关基因8（autophagy-related gene 8，ATG8）／LC3 结合，上调ATG 5 表达后加速AD 脑中沉积Aβ 的清除和增加神经元突触、树突数量［16］。再者，ATG5 与ATG12 在ATG7 的调节下结合形成自噬蛋白复合体，促进自噬体与神经元细胞的内胚体／多泡体融合，使得AD 受损的神经轴突及神经元、神经胶质细胞等增多［17］。 而AD 脑中Aβ 自噬清除失败与丝氨酸／苏氨酸激酶11（serine／threonine kinase 11，STK11）／肝激酶基因B1（liver kinase B1，LKB1）失活后抑制AMPK 途径介导的自噬密切相关，这可显著降低海马区中Aβ 清除率［18］。 但另有研究发现，AMPK mRNA 表达上调不会通过增强神经细胞自噬来促进沉积Aβ 清除，而抑制mTORC1却可增强海马神经元自噬来加快Aβ 清除［19］。 以上研究存在的差异与AMPK 的磷酸化水平有关，当AMPK 磷酸化时能够下调下游的mTOR 蛋白表达，而且AMPK 促自噬作用是其485／491 号位的丝氨酸磷酸化后促进丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）／mTOR 途径激活来诱导自噬关键因子LC3-Ⅱ、Beclin-1 和ATGs 表达后发挥作用［20］。 有研究发现，PTEN 诱导假定激酶1（phosphatase and tensin homolog induced kinase 1，PINK1）是清除受损线粒体的线粒体自噬关键因子，其表达上调通过激活自噬受体（OPTN 蛋白（optineurin，OPTN） 和 核 点 蛋 白52 （nuclear dot protein 52，NDP52））后增强线粒体自噬，促进受损线粒体清除并减少Aβ 沉积［21］。

除Aβ 外，超磷酸化微管相关Tau 蛋白在细胞内聚集到神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）中来调节微管动力学、轴突运输和神经突起生长，Tau 蛋白突变A152 T 导致其编码Tau 蛋白重复结构域和负责微管（microtubule，MT）结合的侧翼区域与小胶质细胞、星型胶质细胞的微管结合减少，导致突触丧失和神经元死亡；而NFT 形成程度与AD 认知功能障碍发生的关系显著大于Aβ 斑块的作用［22］。 在AD 脑中，NFT 形成始于内嗅皮层，接着到海马区，随后至皮层区域，这与AD 的认知缺陷发生相关［23］。 而Tau 蛋白积累和聚集被认为是AD等神经退行性疾病发生的主因［24］。 激活自噬会抑制Tau 蛋白聚集并可消除其细胞毒性，p62 的UBA结构域结合泛素化蛋白会促进Tau 蛋白清除［25］。而p62 缺失通过自向性过程导致神经病理损伤、高磷酸化Tau 蛋白聚集、突触缺损和Tau 淀粉样结构形成，这与AD 的神经保护作用相一致［26］。 并且，p62 高表达亦可通过减少Tau 蛋白表达和斑块聚集来改善APP／PS1 小鼠的认知缺陷［27］。 另外，AD 脑神经元中FK506 结合蛋白（FK506-binding proteins，FKBPs） 表 达 下 调 抑 制 背 根 神 经 节（dorsalrootganglion，DRG）神经元微管相关蛋白1 轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）表达，降低自噬溶酶体系统功能，导致Tau 蛋白异常沉积进而引发AD［28］。 近来一项研究中，AD 脑细胞中聚集的Tau 蛋白呈现朊病毒样特性［29］。 Tau 蛋 白 会 被 泛 素 化 蛋 白 酶 体 途 径（ubiquitin-proteasome system，UPS）和ALP 降解，而Beclin-1 对其翻译后修饰、聚集水平、突变变体及其与伴侣蛋白会作用于大脑神经元数量和突触可塑性［30－31］。 综上，自噬和／或线粒体自噬激活会促进Aβ 和Tau 蛋白清除来改善AD。

1.2 自噬调控PD

黑质多巴胺（dopamine，DA）神经元变性坏死，且多脑区以α-syn 聚集形成的路易小体以及多巴胺神经递质减少是PD 运动系统功能紊乱的病理表征［32］。 α-syn 与脑神经元中热休克蛋白70（heat shock proteins70，HSP70）的HSP 氨基酸序列结合，激活分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）途径与伴侣蛋白自噬－溶酶体相关的2A 型膜蛋白受体（lysosomal associated membrane protein 2A，LAMP-2A）结合后会清除α-syn 蛋白，降低其对神经元的毒性［33］。 自噬是调控PD 的重要机制，脑细胞自噬水平下降导致α-syn 异常堆积，而其可被泛素化蛋白酶体系统和ALP 降解［34］。 另外，α-syn 突变体A30P 和A53T 优先与自噬溶酶体相关2A 型膜蛋白受体结合，阻断自噬小体形成［35］。研究发现，PD 脑中的两关键自噬因子—ATG7 和Rapa 激活后上调微RNA-7（microRNA-7，miRNA-7）介导的mTOR 途径来清除沉积的α-syn，进而改善PD［36］。 研究表明，自噬途径清除α-syn 可改善PD。长链非编码RNA 核富集转录本1（long non-coding RNA nuclear paraspeckle assembly transcript 1，LncRNA NEAT1）通过负向调节miR132-3p 来激活磷脂酰肌醇－3 激酶（phosphatidyli-nositol-3 kinase，PI3K）／苏氨酸激酶（threonine kinase，AKT）途径减少脑细胞中α-syn 沉积，改善PD 损伤的神经细胞并发挥神经保护作用［37］。 而miR-214-3p 可靶向作用于Atg12 的3’非翻译区来下调Atg12 表达， 从而抑制自噬水平并减轻PD 海马神经元凋亡。 这与miR-214-3p 下调组织蛋白酶B（cathepsin B，CTSB）蛋白表达后通过ALP 清除聚集的α-syn 密切相关。 小胶质细胞中p62 与ATG8／LC3 结合后上调ATG5 表达，可改善PD 小鼠多巴胺神经元损伤，这与NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domaincontaining protein 3，NLRP3）与Caspase-1 结合形成炎性小体进而抑制白细胞介素－1β（interleukin-1，IL-1β）和IL-18 表达密切相关［38］。 自噬还可通过吲哚衍生物（mitochonic acid 5，MA-5）激活AMPK 途径、Apelin-36、过氧化物酶体增殖激活受体γ 辅助激活因子α（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-α，PGC-1α）等来调控PD［39］。

线粒体自噬亦是调节PD 的重要因素［40］，神经元细胞中α-syn 异常沉积形成的路易小体抑制线粒体自噬体形成［41］。 而线粒体自噬水平较低或过高均可通过促进神经元死亡来诱发PD，PINK1／帕金蛋白（Parkin）途径、DJ-1 蛋白及核蛋白AS 是调控线粒体自噬紊乱的重要途径［42］。 PINK1 在线粒体外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）上表达，将Parkin 从胞质中招募到OMM，其E3 活性通过线粒体蛋白泛素化促进线粒体自噬，导致线粒体降解［43］。 并且，PINK1 和Parkin 突变还会以级联方式调节线粒体完整性，抑制受损线粒体堆积，提高损伤线粒体自噬，进而改善PD 等神经元退行性病变［44］。 Parkin 非依赖性线粒体自噬也可分为两种类型：受体介导自噬和泛素连接酶介导自噬。 在受体介导的自噬中，多种受体蛋白如Nip 样蛋白（Niplike protein X，NIX）、Bcl-2－腺病毒E1B 相互作用蛋白3（Bcl-2-adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3，BNIP3）、FUN14 结构域蛋白1（FUN14 domain containing 1，FUNDC1）的C－末端位于线粒体外膜，其N－末端具有LC3 相互作用域（LC3 interacting region，LIR），被招募后会诱导线粒体自 噬［45］。Beclin-1 调节的自噬激活分子（activating molecule in Beclin1-regulated autophagy，AMBRA1）是自噬的上游调节因子，LC3 与LIR 结合形成复合体后诱导线粒体自噬，而AMBRA1 同时诱导Parkin 依赖或独立的自噬途径［46］。 在线粒体自噬中，磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten， PTEN） 诱 导 的PINK1 招 募Parkin 与RBR 型E3 泛素蛋白连接酶进而发生蛋白泛素化，促进受损线粒体降解和内膜微细结构、功能改善，从而招募LC3 自噬小体诱导线粒体自噬［47］。 然而，DJ-1 激活能代偿PINK1 功能缺失进而抑制线粒体自噬，导致受损线粒体堆积，诱发PD［48］。 但是AS 可特异性与线粒体外膜受体结合，抑制线粒体融合并引起线粒体断裂；AS 激活会减少自噬泡形成从而抑制线粒体自噬，导致AS 激活和自噬异常的恶性循环，氧化应激反应和毒性物质增多引起易感神经元死亡进而引发PD［49］。

1.3 自噬调控其他神经退行性疾病

除AD 和PD 外，自噬在其他神经退行性疾病中也具有重要调控作用。 HD 表现为舞蹈性运动和痴呆，亨廷顿蛋白（mutant huntingtin，mHTT）突变发生在胞浆中的沉积造成神经毒性，使得神经元变性及功能受损［50］。 PI3K／AKT／mTOR 作为经典自噬途径，mHTT 表达增加会将其激活进而抑制自噬，加重HD 症状；另外，抑制纹状体中mTOR 表达，使脱磷酸化依赖Unc-51 样激酶1（Unc-51 li KE autophagy activating kinase 1，ULK1）、ULK2 活化及其介导的ATG13、200 kDa 的家族相互作用蛋白（family interacting protein of 200 kDa，FIP200）和ULK1 磷酸化，激活自噬进而通过泛素－蛋白酶体系统来减少HD 神经元内质网中mHTT 表达及沉积，改善HD 病变［51］。 研 究 证 实， 同 源 域 结 合 蛋 白 激 酶 3（homeodomain interacting protein kinase 3，HIPK3）和MAPK11 作为mHTT 阳性调节因子，将其敲除可显著降低mHTT 表达及聚集［52］；mHTT 表达下调导致线粒体代谢能力、电子传递链、钙离子通道、超微结构等受损，而线粒体自噬水平提高会显著清除沉积mHTT 进而改善HD 脑细胞线粒体功能［53］。 ULK1和Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶34（vacuolar protein sorting 34，Vps34）作为关键自噬因子，其功能发挥依赖于mTOR 依赖方式在丝氨酸29 位点磷酸化ATG，通过上调TFEB 表达来激活LAMP-2A、LC3-Ⅱ、Beclin-1等表达，减少mHTT 沉积来改善HD［54］。 目前，自噬调控ALS 和MS 的研究较少，ALS 神经元中LC3-Ⅱ和磷酸化mTOR 标记的阳性运动神经元数量显著减少，而自噬体和自噬蛋白增加导致ALS 神经元死亡。 并且，ALS 中超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）突变引起微管轴突运动受损导致线粒体分裂、融合以及自噬清除功能紊乱［55］。 神经元自噬水平升高导致髓鞘轴突功能障碍引发MS，研究证实脱髓鞘轴突比有髓鞘轴突线粒体功能、结构更易受损，这与Na-K-ATP 酶缺乏或功能障碍轴突导致Na＋外流调节的静息膜电位紊乱密切相关［56］。

2 运动调控自噬改善神经退行性疾病的作用机制

2.1 运动调控自噬改善AD 的作用机制

运动可显著改善AD 患者或AD 动物模型的病理表征及认知功能［57－58］。 众多研究将Aβ 和Tau 蛋白作为运动干预靶点，发现跑台运动可显著降低AD 小鼠海马组织中Aβ 和Tau 蛋白水平，减轻AD认知功能障碍［59］。 这与跑台运动显著提高AD 小鼠脑组织自噬水平进而清除脑细胞中沉积的Aβ 密切相关，而减少的Aβ 对神经元毒性及损伤显著下降。 Beclin-1 是调控自噬的关键因子，8 周自由跑轮、游泳和跑台运动后，AD 小鼠海马中Beclin-1 表达上调，细胞自噬被启动［60］；而在细胞自噬形成阶段，4 周跑台训练可显著增加AD 小鼠基底节区自噬体，同时上调LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ表达且LC3-Ⅱ／LC3-Ⅰ比值升高［61］。 p62 可与LC3 作用而退化为自噬异质基质，运动干预后FUNDC1 表达上调的同时，线粒体自噬标志蛋白LC3-Ⅱ／LC3-Ⅰ比值增高会抑制p62 表达，加快自噬体形成从而改善AD 病理表征。 自噬激活介导运动改善AD，还与脂联素（adiponectin，APN）表达上调后，APP／PS1 小鼠（AD小鼠） 海马神经元膜上AdipoR1 结合从而激活AMPK／TFEB 途径来提高自噬进而减少Aβ 沉积密切相关［62］。 综上，运动可通过激活神经细胞自噬和加速自噬体形成，促进神经细胞自噬来清除沉积的Aβ 进而改善AD。

Tau 蛋白过度磷酸化形成的NFT 引发AD，长时间运动激活Tau 蛋白调节激酶，抑制AD 小鼠高磷酸化Tau 蛋白表达［63］。 并且，与Aβ 一样，Tau 蛋白磷酸化亦是运动干预AD 的作用靶点，运动诱导自噬水平升高促进Tau 蛋白寡聚体和不溶性聚集体形成，使得自噬水平显著提高［64］。 并且，Tau 蛋白过度磷酸化亦会诱导自噬功能紊乱，而自噬介导的AD 神经元中Tau 蛋白清除受mTOR 靶向调节［65］，运动激活PI3K 后产生的磷酸肌醇结合蛋白（phosphoinositide-binding protein 3，PIP3）与含有PH结构域的 AKT 和磷酸肌醇依赖性激酶 1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）结合，使得PDK1 在Akt 的Ser473 位点上将其磷酸化，进而抑制mTOR 磷酸化从而减少Tau 蛋白沉积［66－67］。说明，PI3K／AKT 途径介导mTOR 激活是运动改善AD 的分子机制。 并且，mTOR 是运动通过细胞自噬来减少Tau 蛋白过度磷酸化和聚集来达到防治AD的关键因子。 当利用运动对AD 小鼠进行干预后，脑细胞自噬被启动可显著改善AD，这与AMPK／PINK1／Parkin 途径被运动激活从而上调脑源性神经 生 长 因 子（ brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 来激活线粒体自噬以及激活AdipoR1／AMPK／TFEB 途径来增强溶酶体并降低异常升高的自噬水平，减少Tau 蛋白沉积密切相关［68－69］。 以上研究表明，运动提高自噬可显著清除沉积的Tau 蛋白，进而改善AD。

2.2 运动调控自噬改善PD 的作用机制

PD 脑内α-syn 异常堆积，而α-syn 可被泛素化蛋白酶体系统介导的自噬溶酶体或线粒体自噬途径降解［70］。 运动可通过提高自噬来改善PD，耐力训练干预后PD 小鼠黑质神经细胞自噬水平显著升高；并且，运动亦可通过上调自噬因子（Beclin-1、ATG12、ATG5、LC3 等）表达来改善PD［71］。 PINK1／Parkin 途径亦是调控PD 线粒体自噬的关键途径，p-PINK1 使Parkin 的Ubl 与RING1 和YY1 结合蛋白（ring finger protein 1，RING1）发生解离并在Ubl 位点发生磷酸化修饰、活化，进而上调p62、LC3 等表达，使得受损线粒体被自噬小体包裹、清除［72］。 并且，PINK1 作为力学刺激敏感因子，6 周自主跑轮运动后PD 小鼠海马中Parkin 及其调控的Beclin-1、ATG5 等自噬因子表达增加，减少沉积α-syn［73］。 1－甲基v-4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD小鼠脑中PINK1 和Parkin 表达下降，而8 周跑台训练通过激活PD 小鼠海马中PINK1／Parkin 途径可显著上调p62、LC3 等表达，减少沉积的α-syn［74］；另外，6 周跑台运动激活PD 小鼠中脑自噬水平来改善线粒体内膜受损微结构及能量代谢，对抗MPTP 的神经毒性［75］。 此外，有学者对跑台运动在PD 建模前后（先运动后注射MPTP 造模和先注射MPTP 造模后进行运动的对比研究）的改善作用进行对比，发现MPTP 神经毒性均会破坏线粒体自噬，而造模后运动可显著上调PINK1 表达，改善MPTP 造成的线粒体自噬水平下降［76］。 分析其机制，发现运动在Thr222 位点上将PD 脑中AMPK 磷酸化，而p-AMPK 上调TFEB 表达后激活自噬途径ATG1／ULK1，改善PD 海马神经元变性［77］。 再者与运动上调mTOR、TFEB 等关键因子表达密切相关，以上因子可显著激活PD 脑中自噬途径，促进沉积α-syn 清除［78］。 以上研究表明，运动激活PINK1／Parkin 途径后自噬水平提高可改善PD，受限于当前研究较少，其他作用机制尚待揭示。

3 小结与展望

本研究发现，自噬调控神经退行性疾病，而运动 可 通 过 激 活 AdipoR1／AMPK／TFEB、 AMPK／PINK1／Parkin 等途径来提高自噬水平进而清除沉积Aβ、Tau 蛋白和α-syn 等，改善AD、PD 等神经退行性疾病受损的神经元突触、结构和功能（见图1）。但尚存一些问题待研究揭示，具体如下：

图1 自噬介导运动改善神经退行性疾病的可能机制Figure 1 Possible mechanism of autophagy-mediated exercise in improving neurodegenerative diseases

（1）加强自噬调控神经退行性疾病的作用机制研究，利用基因测序、CRISPERCase-9、免疫共沉淀等技术揭示各自噬因子的作用机制、相互之间的作用机制网络以及自噬调控HD、ALS、MS 等。

（2）探究不同运动方式、强度、频率、时间等在改善神经退行性疾病上的作用，并利用扩增阻滞突变系统（ARMS）-PCR 法、Sanger 测序法、荧光原位杂交等揭示其分子机制，为神经退行性疾病的运动干预研究提供科学有效的运动处方策略和扎实的理论依据。

（3）加强运动改善神经退行性疾病的应用研究：针对不同神经退行性疾病患者的患病程度、不同人群、不同性别等进行运动干预，揭示其作用机制，为运动有效改善神经退行性疾病提供坚实的理论依据并促进其推广应用。