终末期肾病患者的体素镜像同伦连接改变及其与患者认知功能之间的关系

顾正章 卢海涛 王 欣 邢 伟

据研究发现终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者认知功能障碍（cognitive dysfunction，CD）患病率可高达30%～60%，表现在记忆、注意、语言及执行等多个认知域功能下降，严重影响ESRD患者的生活质量及治疗［1］。目前，ESRD 患者CD 主要通过神经心理学量表来识别，但存在主观性强、可重复性差的缺点，因此需要更可靠的方法用于诊断ESRD患者CD，并进一步阐明其发病机制。

静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以定量检测静息状态下大脑神经元的功能活动，有助于揭示神经系统病变的内在病因，笔者前期运用rs-fMRI 的独立成分分析法发现ESRD 轻度CD 患者的脑默认网络异常［2］，同时运用低频振幅的方法发现扣带回神经元活动能力减低［3］，与孔祥等［4］报道相符。杨淇麟等［5］基于弥散峰度成像研究发现ESRD 患者多个脑区的微观结构改变，且与认知功能相关。但这些研究结果均不能对双侧大脑半球间的功能连接进行评价。而体素镜 像 同 伦 连 接 （voxel - mirrored homotopic connectivity，VMHC）是通过静息状态下双侧半球对称脑区间的功能连接反映大脑半球间信息交流的模式及协调性的rs-fMRI 分析方法，在神经精神疾病中已展现出很好的应用价值，如帕金森病、癫痫等［6-7］，目前关于其在ESRD 患者CD 中的研究报道较少。本研究拟采用rs-fMRI 的VMHC 分析方法，研究ESRD患者双侧大脑半球间功能连接改变及其与认知功能的关系，为探讨ESRD 患者CD 的神经病理机制提供更全面的影像学依据。

方法

1. 一般资料

选择我院2017年4月至2022年5月ESRD 患者35例，其中男性16 例，女性19 例，年龄为（46.69±5.63）岁，受教育年限为（10.40±2.85）年；血液透析患者30例，腹膜透析患者5例。纳入标准：（1）符合美国肾脏病学会关于ESRD 的诊断标准［8］；（2）年龄18～60 岁，均为右利手。排除标准：（1）已知精神疾病史，如精神分裂症等；（2）神经系统病变，如脑肿瘤，脑外伤，脑卒中等；（3）药物滥用史或酒精依赖史；（4）rs-fMRI序列扫描时头动大于2 mm或2°受试者；（5）磁共振检查禁忌证。

同期收集性别、年龄及受教育年限相匹配的健康志愿者25 例作为对照（healthy controls，HC）组，其中男性13 例，女性12 例，年龄为（47.68±5.15）岁，受教育年限为（11.16±2.98）年。纳入标准：（1）体检结论身心健康；（2）年龄18～60 岁，均为右利手。排除标准同ESRD 组。本研究所有受试者均签署知情同意书。

2. 神经心理学测试

所有受试者均于MR 检查前1 h 内完成蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估认知功能。

3. MR检查方法

所有MR 检查使用Philips Achieva 3.0 T 磁共振成像系统、16 通道相控阵头线圈。在rs-fMRI 序列扫描过程中，要求受试者在清醒状态下保持安静、闭眼，尽量不做思考。先行常规横断位T1、T2 序列排除颅脑器质性病变。采用磁化准备快速采集梯度回波序列获取高分辨率脑结构像，主要参数：重复时间/回波时间=8.0 ms/3.9 ms，视野=250 mm×250 mm，矩阵=256×256，层厚=1.0 mm，层间距=0 mm。采用梯度回波平面成像序列获取rs-fMRI 图像，主要参数：重复时间/回波时间=2 000 ms/30 ms，层厚=4.0 mm，层间距=0.4 mm，视野=240 mm×240 mm，矩阵=120×117，翻转角=90°，采集250个时间点，层数为30层。

4. 数据处理与分析

4.1 数据预处理

采用基于MATLAB2013b 平台的DPABIV4.3（http：//rfmri.org/dpabi）软件包进行rs-fMRI 数据预处理。主要步骤：格式转换（将DICOM 图像转换为NIFIT 格式）、滤掉前10 个时间点数据、头动校正（剔除头动平移大于2 mm 或旋转大于2°的受试者）、空间标准化（设置体素大小为3 mm×3 mm×3 mm）、空间平滑（以4 mm 半峰全宽值进行高斯平滑）、去线性漂移、低频滤波（0.01～0.1 Hz）、去协变量处理（头动、脑脊液、脑白质信号）。

4.2 VMHC值计算

采用DPABI 软件中的DPARSF 模块对完成预处理后的数据进行VMHC 值计算。提取两组受试者经预处理并已配准到标准MNI（Montreal Neurological Institute，MNl）空间的大脑半球内每个体素的时间序列，并计算相同时间序列双侧大脑半球镜像体素间的Pearson相关系数，通过Fisher转换得到Z值，之后比较组间差异。

5. 统计学分析

采用SPSS16.0 软件对一般临床资料进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用双样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；率的比较采用χ2检验；相关性研究采用Pearson 相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

采用DPABI 软件Statistical Analysis 模块对两组标准化的VMHC 参数图进行双样本t检验，将年龄、性别、受教育年限作为协变量以去除其影响，采用高斯随机场（Gaussian random field， GRF）校正，以GRF 校正后体素水平P＜0.001、簇水平P＜0.05 的脑区为差异显著脑区。

结果

1. 2组受试者一般资料及MoCA评分的比较

2 组间性别、年龄及受教育水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。ESRD 组MoCA 总评分、注意及延迟回忆亚项评分低于对照组，两组之间差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 2组受试者一般资料及MoCA评分的比较

2. 2组受试者VMHC值的比较

与HC 组相比，ESRD 组双侧脑岛、中央后回、顶上回、顶下缘角回、缘上回、颞上回、颞极：颞上回VMHC 值显著减低（P＜0.05），未见VMHC 值升高脑区。详见表2，图1、图2。

图1 基于VMHC的2组间比较结果示例

图2 ESRD组与HC组平均VMHC值比较的柱形图

表2 2组受试者VMHC值差异脑区

3. ESRD组VMHC值与MoCA评分相关性

双侧颞上回平均VMHC 值与MocA 量表延迟回忆亚项评分呈正相关关系（r=0.526，P=0.001）；双侧缘上回平均VMHC 值与MoCA 总评分呈正相关关系（r=0.408，P=0.015）。详见图3。

图3 ESRD组VMHC值及MoCA评分相关性分析散点图

讨论

大脑半球间的交流协同作用是维持高级认知功能的保证，基于rs-fMRI 的VMHC 方法可反映双侧大脑半球间与认知功能相关的神经元整合功能，为探索ESRD 患者CD 的病理机制提供新视角。本研究结果显示ESRD 组与HC组相比，其双侧脑岛、中央后回、顶上回、顶下缘角回、缘上回、颞上回、颞极：颞上回VMHC 值显著减低，且与MoCA 评分相关，表明ESRD 患者上述脑区双侧半球间功能协同性减弱，可能是ESRD患者发生CD的潜在因素之一。

颞叶主要参与记忆、感觉、情感等调控，其中颞上回是默认网络的重要脑区，与记忆和认知相关。吴宝林等［9］研究发现ESRD 患者较正常对照的颞上回、海马、舌回、尾状核和前扣带回VMHC 值减低，而本研究发现ESRD 患者双侧颞极：颞上回、颞上回的VMHC 值减低，与其研究结果相符。但值得关注的是，本研究相关性分析结果显示双侧颞上回平均VMHC 值与MoCA 量表中延迟回忆亚项评分呈正相关关系，延迟回忆亚项评分主要反映记忆能力，提示ESRD 患者的记忆能力可能随着颞上回VMHC 值的减低而下降，颞上回的VMHC 值或许可以成为评价ESRD患者认知域中记忆力维度的影像学指标之一。

脑岛是边缘系统的重要脑区，主要参与情绪调节过程，但越来越多研究表明其在认知功能网络中也发挥着重要作用［10］。一项基于rs-fMRI 的图论法研究ESRD 患者脑功能网络拓扑结构的结果显示ESRD 患者双侧脑岛的节点效率较对照组明显减低［11］。陈佩娜等［12］运用基于rs-fMRI 的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析方法发现ESRD 患者右侧脑岛的ReHo 值较正常对照组下降，并且其ReHo 值减弱程度与认知功能下降相关。以上结果表明脑岛是ESRD 患者受损脑区之一，并可能与认知功能的调控有关。本研究发现ESRD 患者双侧脑岛的VMHC 值减低，表明ESRD 患者双侧脑岛间功能协调性减弱，我们推测双侧脑岛的神经元活动同步性异常可能也一定程度上参与了ESRD患者的CD过程。

此外，本研究还发现ESRD 患者双侧顶叶多个脑区包括缘上回、顶下缘角回、顶上回、中央后回的VMHC 值减低，双侧缘上回平均VMHC 值与MoCA总分呈正相关关系。顶叶脑区涉及功能较广泛，与感觉、语言、注意力、书写能力及空间定位等有关，缘上回、顶下缘角回和顶上小叶参与语言语义的整合处理及工作记忆［13］。有研究者利用rs-fMRI 功能连接方法研究发现ESRD 患者存在顶叶远、近程功能连接下降及ReHo 值明显减低［14］，且同时与ESRD 患者CD有很好的相关性。结合本次研究结果，表明ESRD 患者顶叶神经元存在多种形式的功能异常，其中双侧缘上回的功能协同性逐步减弱可导致认知功能不断下降，可能是由于其影响了ESRD患者信息整合能力。

本研究仍存在一些不足之处，首先，未对受试者进行纵向研究，不能反映ESRD 病程中VMHC 值的动态变化过程；其次，未对透析方式进行分类评估，忽略了透析方式可能对VMHC 值产生的影响；再次，样本量相对较小，可能会使统计结果产生偏倚。因此仍需要不同透析方式下大样本量的纵向研究来进一步探讨VMHC在ESRD中的应用价值。

总之，ESRD 患者存在双侧脑岛、中央后回、顶上回、顶下缘角回、缘上回、颞上回、颞极：颞上回的镜像同伦功能连接下降，同时ESRD 患者认知功能与双侧颞上回、缘上回VMHC 均值存在相关性，VMHC 改变或许可以成为ESRD 患者CD 的生物学标志之一，为其早期诊断提供影像学依据。