中药有效成分调控小胶质细胞改善缺血性脑卒中作用机制研究进展

栾笑，吕世盟，孙鹏，马月香

（山东中医药大学，山东 济南 250355）

脑卒中是一个全球重点关注的公共卫生问题，发病率、致残率和病死率高，其中缺血性脑卒中（ischemis stroke，IS）约占87%［1-2］。IS的发病机制复杂，涉及多种途径，包括神经炎症、线粒体功能障碍、兴奋毒性、细胞凋亡、自噬功能障碍和氧化应激［3-4］。其中炎症反应不仅是动脉粥样硬化或高血压等主要IS危险因素的重要因素，也是导致IS后原发性和继发性脑损伤的主要原因［5］。小胶质细胞是大脑中固有的先天免疫细胞，是中枢神经系统（central nervous system，CNS）损伤和炎症的第一道防线，并在IS后被激活，出现形态和表型的变化［6-8］。激活后的小胶质细胞表现为M1型和M2型并发挥双重作用，M1型分泌促炎细胞因子，进一步导致脑损伤；M2型分泌抗炎细胞因子，改善脑损伤，发挥神经保护作用［9］。

中药具有多成分、多靶点、多途径和多系统的作用［10］，在治疗IS中有独特的优势和潜力［11］。已有研究报道，中药及其活性成分能够通过调节小胶质细胞极化，减轻神经炎症，改善脑损伤［12-13］。本文就小胶质细胞极化在IS方面的作用机制，以及中药有效成分通过调控小胶质细胞发挥改善IS的作用和机制进行综述，以期为今后基础研究、临床应用以及新药研发提供参考。

1 小胶质细胞与缺血性脑卒中

小胶质细胞起源于卵黄囊原始造血过程中产生的巨噬细胞池［14-15］，在早期胚胎发育时迁移到大脑中［16］，数量约占大脑总细胞数量的10%［17］。而且也是CNS重要的免疫活性细胞和介导神经炎症的主要介质，对CNS的修复和再生发挥关键作用［18-20］。小胶质细胞在某些情况下具有自我更新的能力，能够在耗竭后1周内重新填充CNS［21］。在生理条件下，小胶质细胞处于“静息”状态，呈高度分支的形态以及有限的吞噬和迁移活性［22］，不断监测CNS的周围环境。在促进神经元发育、突触的可塑性、与神经前体细胞的相互作用、神经保护和维持CNS稳态中发挥重要作用［23］。在病理条件下，小胶质细胞被激活，形态成“变形虫样”，并分化为不同的表型，一种是经典激活（促炎表型；M1表型），其特征是释放促炎因子和自由基，加剧神经细胞损伤，破坏CNS完整性。另一种是交替激活（抗炎表型；M2表型），具有保护脑组织、改善脑损伤、促进CNS修复和再生的功能［24］。

炎症被认为是缺血性脑卒中原发性和继发性损伤的关键介质［25］。小胶质细胞介导的炎症反应是缺血性脑卒中等炎症性疾病中的一种重要病理机制［23］。在缺血性脑卒中发生后，小胶质细胞被激活，即M1型小胶质细胞被激活并产生促炎介质，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、活性氧（reactive oxygen species，ROS），以及促炎细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［26-27］，加剧神经炎症、脑水肿和脑损伤［28］。激活M2型小胶质细胞并分泌抗炎细胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β）和神经营养因子，有助于炎症消退，发挥神经保护等作用［29］。因此，在缺血性脑卒中中促进小胶质细胞的M2表型转化并抑制M1表型转化对神经保护是有益的。

2 中药有效成分对IS小胶质细胞的调控作用

2.1 萜类

2.1.1 白术内酯Ⅲ

白术内酯Ⅲ是中药白术的主要生物活性成分，也存在于其他中药材中，如党参和苍术，属于倍半萜内酯类化合物。白术内酯Ⅲ已被证明有抗氧化、抗菌、抗过敏反应、抗肿瘤等作用［30-31］。在短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）的小鼠体内和体外氧-葡萄糖剥夺复氧（oxygen-glucose deprivation reoxygenation，OGDR）刺激的小鼠原代小胶质细胞中，白术内酯Ⅲ能够抑制促炎介质IL-1β、TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白表达，促进抗炎细胞因子IL-10、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）和CD206的释放，对tMCAO小鼠的脑梗死体积增加、脑血流量减少、神经功能缺损和水肿具有保护作用，减少了与缺血相关的并发症，这在一定程度上是由小胶质细胞中Janus激酶2/信号转导与转录激活子3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）/动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）依赖性线粒体分裂介导的［32］。

2.1.2 环黄芪醇

环黄芪醇是黄芪皂苷Ⅳ的水解产物，黄芪皂苷Ⅳ是黄芪的主要活性成分。研究发现在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的BV-2细胞和缺血小鼠脑中，环黄芪醇分别通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）来抑制小胶质细胞M1极化并促进M2极化［33］。因此环黄芪醇可能是治疗神经炎症相关疾病的一个有前途的候选药物。

2.1.3 小白菊内酯

小白菊内酯是一种倍半萜内酯，是中药野甘菊的主要活性提取物［34］。研究发现，小白菊内酯显著降低大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型大鼠的脑梗死和神经元凋亡，降低炎性因子水平，减轻神经功能缺损，具有神经保护作用。此外，小白菊内酯可介导神经炎症，并通过Ras基因家族成员A（Ras homolog gene family member A，RHOA）/Rho相关蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK）/NF-κB途径在体内和体外改善小胶质细胞的极化［35］。

2.1.4 防风草内酯

防风草内酯是从中药防风草中分离出的一种独特的大环二萜类化合物。研究发现防风草内酯可以减轻氧糖剥夺（oxygen-glucose deprivation，OGD）诱导的BV2小胶质细胞的HT22细胞凋亡和炎症，减轻BV2细胞中NF-κB的磷酸化，提高沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）表达。在体内其可剂量依赖性地增强大鼠脑缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）模型的神经恢复，减少脑水肿、脑梗死面积、阻碍神经元凋亡、小胶质细胞活化以及TNF-α、IL-1β和p-NF-κB水平，从而防止大鼠脑I/R损伤［36］。

2.1.5 芍药苷

芍药苷是一种从芍药根中纯化的单萜葡萄糖苷，作为抗炎和免疫抑制剂，具有对抗缺血性中风的巨大潜力［37］。TANG等［38］研究表明，芍药苷能够抑制MCAO诱导的小胶质细胞增殖和活化，以及OGD诱导的炎性细胞IL-1β，TNF-α及IL-6表达的增加。此外，芍药苷还可抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal protein kinases，JNK）和NF-κB信号的激活，从而起到改善功能，促进神经发生和神经保护的作用。

2.1.6 24-乙酰泽泻醇A

24-乙酰泽泻醇A是一种原甾烷型四环三萜，是泽泻的主要成分之一。在全脑缺血/再灌注（global cerebral ischaemia/reperfusion，GCI/R）小鼠模型中，LU等［39］研究发现，24-乙酰泽泻醇A干预可以降低小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，并抑制IL-1β、TNF-α和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，减轻神经炎症反应，从而改善神经功能缺损和认知功能障碍。这为治疗脑缺血再灌注损伤提供了新的见解和灵感。

2.1.7 黄芪甲苷Ⅳ

黄芪甲苷Ⅳ是一种小分子量皂苷，是黄芪的主要生物活性化合物。LI等［40］研究表明，黄芪甲苷Ⅳ可通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptors-γ，PPAR-γ）途径促进小胶质细胞/巨噬细胞向M2表型极化，增强神经发生和血管生成，并促进大鼠I/R损伤后神经功能恢复。因此，黄芪甲苷Ⅳ可能是缺血性卒中后大脑修复和功能恢复的潜在治疗方法。

2.2 黄酮类

2.2.1 黄芩素

黄芩素是中药黄芩的根中分离出的主要活性成分，属于黄酮类化合物，具有抗炎和抗氧化活性［41］。有研究表明，在亚急性大鼠缺血模型中，黄芩素可显著减少神经行为缺陷、降低脑梗死面积、减轻神经元损伤和肿胀。其机制可能与减少丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信号通路的激活，从而抑制小胶质细胞M1转化和促进M2转化，减少神经炎症有关［42］。随后有研究进一步探究了黄芩素对小胶质细胞极化的调节作用的潜在分子机制，发现黄芩素通过抑制Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）/NF-κB通路和下调磷酸化STAT1促进小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型的转变，并抑制促炎型小胶质细胞对OGD神经元的神经毒性作用，从而削弱小胶质介导的神经炎症反应，改善感觉运动功能，减轻了缺血性脑损伤［43］。黄芩素还对LPS激活的BV-2细胞的神经炎症和氧化应激具有保护和调节作用，能够抑制LPS激活的BV-2细胞中IL-6、TNF-α和NO等促炎细胞因子的产生以及ROS水平，并下调环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和NF-κB/p65的表达［44］。

2.2.2 银杏素

银杏素是一种从银杏叶中分离出来的生物类黄酮。有研究表明，银杏素对炎症具有调节作用［45-46］。TANG等［47］使用小胶质细胞OGD模型和大鼠MCAO卒中模型，结果发现银杏素降低了iNOS表达及IL-1α、TNF-α水平，并显著增加了Arg1的表达和IL-4、IL-10水平，逆转了小胶质细胞M1极化并诱导M2极化，而其诱导的M2型小胶质细胞能够增加神经元活力，减少凋亡的神经元。从而起到抑制神经炎症，促进神经功能恢复和保护神经元的作用，其机制可能是由PPARγ通路所介导。

2.2.3 枸橘苷

枸橘苷是一种从三叶蓬果实中提取的黄酮类糖苷，是用于治疗哮喘和炎症的中药有效成分［48］。枸橘苷有多种药理作用，包括防止炎性细胞浸润［49］、促进癌细胞凋亡等［50］。YANG等［51］研究发现，在LPS刺激的BV2细胞和原代小胶质细胞中，枸橘苷通过调节细胞外信号调节激酶1/2（extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）、JNK和NF-κB信号通路有效抑制了促炎介质NO、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、IL-6和TNF-α的释放。另外，在MCAO小鼠模型中，枸橘苷给药可以减少脑梗死体积并减轻脑损伤和行为缺陷。因此，枸橘苷可通过对小胶质细胞的抗炎作用发挥神经保护作用。

2.2.4 淫羊藿苷

淫羊藿苷是从中药淫羊藿中提取的活性黄酮类成分。此前研究表明淫羊藿苷对脑缺血再灌注损伤具有抗炎，抗凋亡和神经保护的作用［52-54］。唐冰雪等［55］对大脑中动脉脑缺血再灌注模型（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）的研究发现，淫羊藿苷可使小胶质细胞Iba1、TLR4活化量减少，NF-κB p65蛋白表达显著降低，炎性因子IL-1α、TNF-α下降，其机制可能是通过抑制TLR4及其下游NF-κB信号通路的活化，从而调节小胶质细胞活化，降低脑梗死率，发挥脑保护作用。

2.3 酚类

2.3.1 白藜芦醇

白藜芦醇是许多植物中天然存在的多酚化合物，普遍存在于虎杖、藜芦等中药中［56］。白藜芦醇已被证明可以抑制促炎细胞因子的释放，这些细胞因子可以穿过血脑屏障，并带来强大的神经保护作用［57-58］。在MCAO小鼠模型和LPS激活的BV2细胞的研究中，白藜芦醇通过下调miR-155，降低M1标志基因CD32、IL-1β的表达和促炎趋化因子IL-1和IL-6的浓度，增加M2标志基因CD206、Arg-1的表达和抗炎趋化因子IL-4和IL-10的浓度，促进小胶质细胞的M2极化，并减少脑缺血后的神经炎症，起到神经保护作用［59］。

2.3.2 6-姜酚

6-姜酚是从传统中药材、经典药食同源植物生姜提取的一种有效成分，是生姜中一种天然存在的苯酚，已被证明有较高的生物活性，具有抗炎和抗氧化功能［60］。有研究发现，6-姜酚可降低脑梗死区半影中促炎因子IL-1β、IL-6和iNOS水平，另外，在LPS刺激的小胶质细胞中，可阻断小胶质细胞诱导的促炎因子的释放，其机制是6-姜酚通过下调蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-STAT3通路抑制小胶质细胞介导的神经炎症，从而改善脑缺血损伤［61］。

2.3.3 迷迭香酸

迷迭香酸提取自迷迭香的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗血管生成和神经保护等多种生物活性［62］。最近有研究构建MCAO/R小鼠模型和光血栓（photothrombosis model，PT）模型发现，迷迭香酸可抑制小胶质细胞凋亡，有效保护神经组织，并在体内和体外都表现出对小胶质细胞极化的调控作用，即减少向M1型转化并增加M2转化的数量，其机制主要是通过增加小胶质细胞沉默信息调节因子3（sirtuin 3，SIRT3）的表达从而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/mTOR通路进而抑制自噬［63］。

2.3.4 紫檀芪

紫檀芪是从紫檀中提取的有效活性成分，属于天然酚类化合物。现代药理研究表明，紫檀芪具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤的作用［64-65］。LIU等［66］研究发现，紫檀芪可减轻大鼠脑缺血和再灌注损伤，其机制可能与抑制小胶质细胞ROS/NF-κB介导的炎症反应有关。

2.4 香豆素类

2.4.1 佛手柑内酯

佛手柑内酯是一种补骨脂蛋白化合物又称呋喃香豆素，提取自草药和柑橘提取物，具有抗菌、抗炎和抗氧化剂等生物活性［67］。GAO等［68］研究显示，佛手柑内酯可以显著抑制NF-κB信号通路的激活和LPS刺激的原代小胶质细胞中促炎细胞因子的表达，从而抑制中风后的神经炎症，缩小梗死区域面积，减轻缺血性脑损伤。其机制可能是通过抑制Kv1.3通道抑制细胞钾离子流出和羰基还原酶1（Carbonyl reductases 1，CBR1）的降解实现。

2.4.2 秦皮素

秦皮素是从传统药用植物白蜡中提纯的活性成分，属于香豆素类化合物，具有多项药理活性，包括神经保护特性［69］、抗炎活性［70］、改善2型糖尿病［71］和肿瘤［72］的功能。最近有研究显示，秦皮素可以有效抑制LPS诱导的小胶质细胞中炎症细胞因子的产生，并且秦皮素预处理还在形态结构上抑制了小胶质细胞激活，发挥抗炎作用，减轻缺血性脑损伤，改善神经功能缺陷。其机制可能与抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路的激活有关［73］。

2.4.3 Kellerin

Kellerin是从中药新疆阿魏中提取的天然倍半萜香豆素类化合物。MI等［74］研究发现，Kellerin能够抑制MCAO后神经元损伤和小胶质细胞活化，发挥神经保护作用。此外，在LPS刺激的BV2细胞的体外研究中，能够通过抑制小胶质细胞的激活保护神经元细胞免受损伤，并降低了促炎细胞因子的分泌。其机制可能抑制了NF-κB信号通路，降低了ROS生成和NADPH氧化酶活性。这表明Kellerin有潜力作为一种新型抗炎药治疗缺血性中风。

2.4.4 欧前胡素

欧前胡素是从中药白芷中提取分离的呋喃香豆类化合物。研究表明，欧前胡素能够抑制LPS诱导的原发性小胶质细胞炎性细胞因子iNOS、COX2、IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平，抑制上清液中NO、PGE2、IL-1β、IL-6和TNF-α的产生，并逆转LPS诱导的小胶质细胞形态变化，降低促炎小胶质细胞的活化，从而抑制缺血半影的炎症反应，减轻了实验性缺血卒中损伤和神经功能缺损，其机制可能与MAPK和NF-κB信号通路的抑制有关［75］。

2.5 醌类

2.5.1 大黄酚

大黄酚是最初从大黄属植物中提取的一种天然蒽醌化合物，具有缓解炎症反应、减轻海马神经元损伤的作用［76-77］。之前已有研究表明大黄酚通过抑制MAPK/NF-κB的活化和ROS的产生来抑制LPS诱导的促炎介质和细胞因子的产生，此外，还通过抑制Drp1依赖的线粒体分裂来抑制活化的小胶质细胞的促炎反应［76］。LIU等［78］通过进一步研究发现大黄酚通过抑制小胶质细胞向促炎表型极化和下调促炎细胞因子，尤其是IL-6的表达，促进神经元的复杂性和脊柱密度，促进神经可塑性，发挥神经保护作用。而IL-6/STAT3信号传导可能是关键的治疗靶点。

2.5.2 隐丹参酮

隐丹参酮是从中药丹参根中提取的主要丹参酮之一，具有多种生物效应，包括抗氧化、抗炎和抗凋亡［79］。MAO等［80］通过构建tMCAO小鼠模型和OGD细胞模型分别模拟体内实验性I/R损伤和体外实验性缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）损伤，结果表明，隐丹参酮可使脑梗死体积减少，降低神经功能缺损评分。并显著降低IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的产生和凋亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3），减少H/R诱导的神经元凋亡。其机制可能是通过调节小胶质细胞极化发挥神经保护作用。

2.5.3 丹参酮ⅡA

丹参酮ⅡA是从中药丹参中分离出来的脂溶性二萜，是丹参的主要活性成分，具有抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集和抗肿瘤的药理作用［81-82］。已有研究表明，丹参酮ⅡA可通过抑制炎症和自噬，对脑缺血损伤有神经保护作用［83-84］。SONG等［85］研究发现，丹参酮ⅡA可能通过NF-kB信号通路调节小胶质细胞从M1向M2的极化，从而发挥抗神经炎症的作用。

2.6 生物碱

2.6.1 蝙蝠葛碱

蝙蝠葛碱是从山豆根的根茎中提取分离的双苄基四氢异喹啉生物碱，具有丰富的药理活性，尤其具有抗炎和神经保护作用。有研究发现，蝙蝠葛碱可抑制嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）、角化细胞来源趋化因子（keratinocyte-derived chemokine，KC）、TNFα、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12β和IL-17α引起的炎症，其机制可能是通过靶向抑制STAT5/NF-κB通路介导小胶质细胞活化，从而抑制炎症风暴并保护缺血再灌注后的损伤［86］。

2.6.2 光千金藤碱

光千金藤碱是提取自中药千金藤的主要生物碱之一，在脑缺血中，有较强的抗神经炎症活性［87］。HAO等［88］研究表明，光千金藤碱能够抑制小胶质细胞的过度激活，减少促炎介质的mRNA和蛋白表达，减轻MCAO诱导的神经元损失和神经功能障碍。其机制主要是通过抑制TLR4/NF-κB通路发挥作用。

2.7 其他类

2.7.1 丹参素冰片酯

丹参素冰片酯是提取经典中药复方—丹参方中丹参与冰片的有效活性成分合成的一种新的化合物，具有抗神经炎症、抗动脉粥样硬化、抗氧化和血管生成的作用［89-91］。LIAO等［92］研究表明，丹参素冰片酯抑制LPS刺激的BV2细胞和小鼠原代小胶质细胞中的促炎性和促进抗炎介质的表达，减少小胶质细胞的积累，促进小胶质细胞M1型向M2型转变。其上述效应与Nrf2通过Akt（Ser473）/糖原合成酶激酶3β（Glycogen synthase kinase3β，GSK3β）（Ser9）/酪氨酸激酶Fyn（tyrosine kinase Fyn）途径的核积累和稳定密切相关。

2.7.2 棉籽油

棉籽油是一种有价值的植物油，由亚油酸、油酸和棕榈酸组成。近期有研究显示在MACO/R模型中，棉籽油可通过激活Nrf2介导的抗氧化应激减轻缺血性中风损伤［93］。LIU等［94］进一步研究表明，棉籽油治疗可以通过减少炎性小胶质细胞和星形胶质细胞的活化来减轻缺血性中风损伤，这与TLR4/NF-κB通路的抑制和A1型神经毒性星形胶质细胞活化的减少相关。

2.7.3 阿魏酸乙酯

阿魏酸乙酯是从药用植物阿魏中提取，富含谷物。研究发现，在tMCAO卒中模型中，阿魏酸乙酯可通过抑制脑缺血后单胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）的活性来缓解小胶质细胞活化，以减少促炎反应，从而抑制神经炎症，改善神经功能缺损［95］。

2.7.4 拟人参皂苷f11

拟人参皂苷f11 是西洋参中含有的一种ocotilol37型人参皂苷。LIU等［96］研究表明拟人参皂苷f11主要通过CR3加速小胶质细胞对髓鞘碎片的吞噬，并增强了OGD激活的RhoA/ROCK信号传导，从而抑制小胶质细胞促炎因子的过度释放。此外，拟人参皂苷f11可以显著减少永久性大脑中动脉闭塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠模型的梗死面积，降低脑含水量，改善神经功能，尤其是增强了小胶质细胞的吞噬作用。

综上所述，中药的有效成分通过调节TLR4/NFκB、PI3K/Akt、JAK/STAT3等信号通路，实现对小胶质细胞活化的调控，从而改善缺血性脑卒中。具体的作用机制见表1。中药有效成分调控小胶质细胞活化改善缺血性脑卒中的机制见图1。

表1 中药有效成分调控小胶质细胞活化的信号通路和作用机制

图1 中药有效成分调控小胶质细胞活化改善缺血性脑卒中的机制

3 结语与展望

小胶质细胞介导的神经炎症在缺血性脑卒中的病理机制中发挥重要作用，IS发生后，小胶质细胞迅速反应并激活，分化为不同的表型，起双向调节作用。其中M1表型被激活发挥促炎作用，M2表型被激活发挥抗炎作用。通过对动物模型和细胞模型的体内外实验研究表明，萜类、黄酮类、酚类、香豆素类、醌类以及生物碱类等中药活性成分对小胶质细胞介导的炎症反应具有双重作用。一方面能够抑制小胶质细胞M1表型极化，减少促炎细胞因子和促炎介质的产生；另一方面又可促进小胶质细胞M2表型极化，发挥抗炎作用，抑或同时通过抑制M1表型极化和促进M2表型极化，从而起到减轻大脑神经炎症、缓解脑损伤和神经保护的作用。其机制主要涉及NF-κB/Nrf2、PI3K/Akt、JAK2/STAT3、PPARγ、MAPK等信号通路，通路之间相互协同、相互作用，共同发挥防治缺血性脑卒中的作用。目前，在临床应用中，中药对改善IS患者的神经功能缺损，缓解脑损伤等方面具有显著的临床疗效且安全性较高［97］。但是，研究还存在一定的局限性：①促使细胞极化的研究仅限于动物实验和细胞实验，临床试验研究较少，缺乏临床试验来评估对患者的疗效；②目前研究多局限于对单一信号通路和单一靶点的调节作用，而中药有效成分对不同信号通路，不同靶点以及靶点和通路之间协同作用的机制缺乏深入研究；③目前许多中药有效成分可抑制小胶质细胞的促炎作用，但对小胶质细胞抗炎作用研究较少，还需进一步探究。

在未来的研究中，应利用生物信息学、多组学、网络药理学和分子对接技术等技术手段深入探究中药活性成分对IS后小胶质细胞介导的神经炎症的多靶点，多通路的协同作用机制，中药活性成分的多重药理作用以及对小胶质细胞表型转化的影响，并在中医理论指导下，开展大规模高质量临床随机对照双盲实验，进一步确认其临床疗效。