伏诺拉生根除幽门螺杆菌有效性和安全性系统评价*

马 靖，罗 婕，刘凯军，苟小霜，李 晨

（中国人民解放军陆军特色医学中心，重庆 400042）

幽门螺杆菌（HP）感染与慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织瘤等多种消化系统疾病密切相关［1］，是70%～80%胃溃疡和90%以上十二指肠溃疡的病因，根除HP 可使绝大多数消化性溃疡获得治愈机会，显著降低溃疡复发率及并发症发生率［2］。全球约2/ 3 的人口被HP 感染，尤其是在发展中国家，目前HP 已成为威胁人类消化道健康的危险因素之一［3］。有效的酸抑制是根除HP 的关键，持续和充分的酸抑制可使HP 处于对抗菌药物敏感的复制状态，提高胃内pH 可提高阿莫西林、克拉霉素等抗菌药物的稳定性和血药浓度［4-5］。基于质子泵抑制剂（PPI）的三联方案（1 种PPI + 2 种抗菌药物）是一线治疗HP 感染的“金标准”［6-8］。近年来，随着抗菌药物耐药率的逐年升高及PPI 的酸抑制效果逐渐不足，基于PPI 的三联方案治疗失败率在部分国家（或地区）持续上升，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》（以下简称《共识》）推荐新增铋剂的四联方案作为主要的经验性根除HP治疗方案，推荐疗程为10 d或14 d［9］。因此，迫切需要找到优秀的酸抑制剂和适合的治疗方案以根除HP。

伏诺拉生（VPZ）属新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs），可长时间停留于胃壁细胞部位以抑制胃酸的生成，比PPI 作用更快、更强、更持久，且不受饮食和基因多态性的影响［10］。自2015年1月在日本上市以来，基于VPZ 的三联治疗方案已在日本和亚洲部分其他国家被批准用于根除HP［11］。目前已发表的Meta分析数据绝大部分来自日本，患者群单一，代表性不强，且纳入的随机对照试验（RCT）较少，纳入文献质量参差不齐，循证证据结果质量较低。因此，本研究中通过全面检索相关数据库，纳入RCT，以HP 根除率及药品不良反应（ADR）发生率为结局指标，系统评价VPZ 根除HP 的有效性与安全性，以期为临床用药提供循证依据和参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索The Cochrane Library，Web of Science，PubMed，Embase，ClinicalTrials 及中国知网（CNKI）、万方（Wan-Fang）、维普（VIP）等数据库，检索时限为各数据库自建库起至2023 年1 月。中文检索词为“伏诺拉生”“沃诺拉赞”“钾离子竞争性酸阻滞剂”“幽门螺杆菌”“幽门螺旋杆菌”“随机对照试验”“质子泵抑制剂”等；英文检索词为“vonoprazan”“takecab”“TAK438”“TAK - 438”“potassium - competitive acid blocker”“proton pump inhibitors”“Helicobacter pylori”“randomized controlled trail”等。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为国内外公开发表的RCT。研究对象为HP 感染患者，经13C 尿素呼气试验、活检/细菌培养、组织学检查、快速尿素试验、幽门螺杆菌IgG 抗体检测、粪便抗原试验等检验中的1 个或多个确诊。试验组及对照组患者分别给予基于VPZ 或基于PPI 的三联或四联治疗方案。三联方案为另加2 种抗菌药物，四联方案为三联方案+含铋黏膜保护剂。

排除标准：动物实验；非RCT（回顾性研究、队列研究、观察性研究）；系统综述、文献综述、Meta 分析、病例报告、社论、会议摘要；重复发表及数据不完整。

结局指标：疗效指标为HP 根除率；安全性指标为ADR发生率。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立检索并筛选文献，提取资料并交叉核对，若有争议则通过讨论解决或由第3名研究者裁定。提取资料包括作者姓名、发表年份、所在国家（或地区）、试验信息、研究时间、干预措施、结局指标等。疗效指标和安全性指标均采用意向性治疗（ITT）分析数据。

1.4 纳入文献质量评价

使用Cochrane 偏倚风险工具2.0（ROB 2.0）对每个纳入研究的主要结果进行偏倚风险评估。该工具含5个领域：1）随机化过程；2）偏离预期干预措施；3）缺少结局数据；4）衡量结果；5）选择所报告的结果。各领域均分为低偏差风险、有一定风险、高偏差风险。最后根据上述5个领域的结果总体评估各研究的偏倚风险，结果分为低风险、有一定风险、高风险。由2名研究者独立评估，并对结果进行交叉复核，若有争议，则通过讨论解决或由第3名研究者裁定。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.4.1 软件分析数据，检验水平为α=0.05。二分类变量采用相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）为效应指标。采用χ2检验分析研究结果的异质性，结合I2值定量判断异质性大小。若P≥0.10、I2≤50%，采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析，并通过敏感性分析判断结果的稳定性。以倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

经文献检索共获得相关文献384篇，筛选后最终纳入11项RCT研究，涉及2 644例患者。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献的基本信息见表1。表中，-为未提及；bid为每日2次；UBT为呼气试验；HPSA为幽门螺杆菌抗原；伏为伏诺拉生，兰为兰索拉唑，雷为雷贝拉唑，埃为埃索美拉唑，奥为奥美拉唑，艾为艾司奥美拉唑，阿为阿莫西林，克为克拉霉素，甲为甲硝唑，西为西他沙星。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of included literature

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献质量评价结果

在随机化过程，所有研究均报告了随机化分组方法及分配方案的隐藏且基线数据无显著差异，为低偏倚风险；偏离既定干预措施，除1项研究因不清楚盲法的相关信息评为“有一定风险”外，其余10项均为偏倚低风险；结局数据，可获取全部（或几乎全部）受试者的结局数据，为低偏倚风险；有5篇文献为开放性标签研究，结局测量者虽知道受试者接受哪种干预措施，但对结局测量的结果影响较小，故该5项研究结局测量指标均为低偏倚风险。因此，大多数研究总体偏倚风险等级为“低风险”。所有研究均完整记录了失访、退出试验原因和结局指标。纳入研究偏倚风险评估的总体结果见图2、图3。

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig.2 Bias risk assessment of included studies

图3 纳入研究的偏倚风险条形图Fig.3 Bar chart of bias risk of included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 HP 根除率

总体根除率：纳入11 项RCT［12-22］。各研究间有统计学异质性（P= 0.004，I2= 61%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组HP总体根除率显著高于对照组［87.92%比77.96%，RR= 1.12，95%CI（1.05，1.19），P=0.000 6］。详见图4。

三联方案根除率：纳入8项RCT［12-16，19-20，22］，各研究间有统计学异质性（P= 0.003，I2= 68%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组三联方案HP 根除率显著 高 于 对 照 组［88.47% 比78.07%，RR= 1.13，95%CI（1.04，1.22），P=0.004］。详见图5。

图5 两组三联方案HP根除率比较的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis for comparing the HP eradication rate in the triple treatment regimen between the two groups

四联方案根除率：纳入2 项RCT［17-18］，各研究间有统计学异质性（P=0.10，I2=64%），采用随机效应模型分析。结果显示，两组间四联方案HP 根除率无显著差异［85.06% 比78.28%，RR= 1.01，95%CI（0.80，1.28），P=0.93］。详见图6。

图6 两组四联方案HP根除率比较的Meta分析森林图Fig.6 Forest plot of Meta-analysis for comparing the HP eradication rate in the quadruple treatment regimen between the two groups

不同国家或地区：5 项［12-14，20，22］RCT 试验人群来自日本，各研究间无统计学异质性（P=0.12，I2=45%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组HP 根除率显著高于对照组［89.64%比73.89%，RR= 1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］。纳入1项RCT 试验人群来自欧美国家［15］，试验组HP 根除率显著高于对照组［84.73%比78.82%，RR= 1.07，95%CI（0.99，1.17），P=0.08］。5 项RCT［16-19，21］试验人群来自亚洲（除日本外）其他国家（或地区），各研究间无统计学异质性（P=0.11，I2=47%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组HP 根除率显著高于对照组［87.81%比81.36%，RR=1.08，95%CI（1.02，1.14），P=0.004］。详见图7。

不同疗程：7 d 疗程比较，纳入5 项RCT［12-14，20，22］，各研究间无统计学异质性（P=0.12，I2=45%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组HP 根除率显著高于 对 照 组［89.65% 比73.87%，RR= 1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］。14 d 疗程比较，纳入4 项RCT［15，17-18，21］，各研究间无统计学异质性（P= 0.24，I2= 29%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组HP 根除率显著高于对照组［85.64%比78.15%，RR=1.10，95%CI（1.04，1.16），P= 0.000 8］。7 d 与14 d 疗程比较，纳入2 项RCT［16，19］，各研究间无统计学异质性（P= 0.16，I2= 48%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组7 d HP 根除率与对照组14 d HP 根除率无显著差异［90.55%比88.17%，RR= 1.03，95%CI（0.96，1.10），P=0.47］。详见图8。

图8 不同疗程两组HP根除率比较的Meta分析森林图Fig.8 Forest plot of Meta-analysis for comparing the HP eradication rate between the two groups with different treatment courses

2.3.2 安全性

纳 入5 项RCT［12-13，18，20-21］，均 提 供 了 治 疗 期 间ADR 发生率的详细信息，各研究间有统计学异质性（P= 0.04，I2= 61%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组与对照组ADR 发生率无显著差异［29.72%比38.73%，RR=0.75，95%CI（0.52，1.09），P=0.14］。详见图9。

图9 两组不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig.9 Forest plot of Meta-analysis for comparing the incidence of adverse reactions between the two groups

2.4 发表偏倚分析

以两组的总体HP 根除率为指标绘制倒漏斗图。结果显示，各研究散点在倒漏斗图两侧均匀分布且基本对称，提示本研究无显著发表偏倚风险。详见图10。以其余指标进行的发表偏倚分析所得结果均提示存在发表偏倚的可能性较小，故图略。

图10 总体HP根除率的发表偏倚倒漏斗图Fig.10 Inverted funnel chart of publication bias of the total HP eradication rate

3 讨论

近年来，关于VPZ 对比PPI 用于根除HP 有效性与安全性的Meta 分析报道不断涌现，但由于多数研究的侧重点、文献质量及样本量不尽相同，故先前研究得出的结论所提供的循证证据参差不齐。与以往Meta 分析相比，本研究的创新之处在于：首先是纳入分析的研究数量更多，文献质量更高，且均为RCT，与已发表的的系统评价［23-26］相比，本研究中囊括了现已发表的全部RCT，对现有研究分析更加全面彻底，得出的结果循证证据等级更高；其次，本研究中还对不同治疗方案（包括三联和四联方案）分别进行系统分析，从而找出更优的联合治疗方案；再次，本研究中还首次对同一疗程（7 d、14 d）及不同疗程（7 d与14 d）进行了亚组分析，力求发现基于VPZ 治疗方案根除HP 的最佳疗程；此外，本研究中还对不同国家或地区，尤其是对除日本外的亚洲部分国家及欧美国家进行了亚组分析，以判断VPZ的高HP根除率是否受地域影响。

本研究结果表明，基于VPZ 治疗方案的HP 根除率显著高于基于PPI 的治疗方案。将HP 根除率分为5 个等级：A 级（优秀），ITT ＞95%；B 级（良好），ITT 90%～94%；C 级（可接受），ITT 85%～89%；D 级（差），ITT 81%～84%；F 级（不可接受），ITT ＜80%［27］。本研究中，基于VPZ 的治疗方案总体HP 根除率为C 级，而基于PPI的治疗方案为F级。此外，通过敏感性分析和去除小样本，该结果仍稳健。另外，基于VPZ 和PPI的治疗方案的ADR 发生率无显著差异，提示前一治疗方案安全性不劣于后一治疗方案。

目前，PPI 与阿莫西林和克拉霉素（PPI- AC）组成的三联方案仍是全球许多国家（或地区），如欧洲、南美洲、东南亚、太平洋地区、日本、澳大利亚等最常用的一线治疗方案，且日本HP 感染管理指南［28］推荐PPI（或P - CABs）+ 阿莫西林+ 克拉霉素（或甲硝唑）三联方案为根除HP 标准治疗方案。本研究与多项Meta 分析［23-24，29-30］均显示，在三联方案中VPZ 组HP 根除率高于PPI 组。基于VPZ 三联方案的HP 高根除率优势可能在于其持续、强大的酸抑制作用增加了酸敏感性抗菌药物如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等的稳定性和生物利用度，并防止抗菌药物降解和增加其在胃黏膜中的血药浓度［31］。随着HP 对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率（包括多重耐药率）的上升，传统三联方案在大部分地区已不再适合作为一线HP 根除方案。《共识》［9］中推荐含铋剂四联方案作为根除HP 主要的经验性治疗方案。2021 年5 月，世界胃肠病学组织（WGO）更新了幽门螺杆菌指南［32］，也推荐在克拉霉素耐药率高的地区，最佳治疗方案为PPI、铋剂、四环素联合甲硝唑（PPI - BTM）。本研究中四联方案的VPZ 组HP 根除率与PPI组无显著差异，可能由于铋剂需在酸性环境中形成保护膜，而VPZ 的抑酸作用快速、持久，影响了铋剂发挥杀灭HP作用。其次，目前仅有2项关于含铋剂四联疗法的RCT 研究，尚需更多的临床试验验证，这与YANG 等［29］的研究结论一致。也有学者认为，大多数患者通过VPZ-阿莫西林二联方案可成功根除HP，可减少抗菌药物的不必要使用，降低抗菌药物的耐药风险，如FURUTA 等［33］研究发现，基于VPZ 二联治疗方案的HP 根除率（92.90%），与基于VPZ 常规三联方案（91.90%）无显著差异。但目前仍缺乏大量RCT 对比VPZ 与PPI 在二联方案疗效间的差异，因此VPZ-阿莫西林二联方案是一种潜在及可提倡的新型治疗方案，其有效性值得进一步研究。

本研究结果表明，在日本，VPZ组HP根除率显著高于PPI 组，而在亚洲其他国家和欧美国家无此情况。这可能与VPZ 首先于2015 年1 月在日本获批上市，目前仅在亚洲部分国家被药品监管部门批准使用，开展的严谨RCT 较少，且VPZ 相关的临床试验大部分在日本完成，而在不同地域、人群之间的疗效可能存在差异，特别是在欧美地区、非洲地区、大洋洲地区尚缺乏相关RCT，因此VPZ 在日本和亚洲部分国家的高HP 根除率方案推广到全球尚需更多大样本、多中心、高质量的RCT。

关于根除HP的疗程，多伦多共识［34］中几乎所有方案均推荐14 d，美国胃肠病学会良性肛门直肠疾病的临床管理指南（ACG指南）［8］中绝大部分方案均为10～14 d，《共识》［9］中也推荐经验性铋剂四联治疗方案疗程为10 d 或14 d。而在日本，HP 的标准根除治疗方案是PPI（或P-CABs）+阿莫西林+克拉霉素（或甲硝唑）三联治疗7 d［28］。目前，关于VPZ 用于根除HP 的疗程相关Meta 分析较少，循证证据不足，故本研究对纳入的RCT进行了比较分析。研究结果显示，基于VPZ治疗方案7 d疗程HP 根除率等级能达到C 级及以上，与基于PPI 治疗方案7 d 根除率（F 级）有显著差异。基于VPZ 治疗方案14 d疗程对比基于PPI治疗方案14 d疗程HP根除率（C 级比F 级）结果与7 d 疗程类似。然而基于VPZ 治疗方案7 d 疗程HP 根除率与基于PPI 治疗方案14 d 疗程HP 根除率之间无显著差异，可能因为VPZ 具有良好的药物代谢动力学和药物效应动力学特性，可使药物作用起效迅速且维持时间更长，而PPI 由于起效较慢，需要14 d疗程才能达到VPZ 7 d疗程的治疗效果。7 d疗程不仅能提高患者依从性，减少抗菌药物的使用，延缓耐药性，还可减少治疗相关不良事件，大幅降低患者的用药支出，减轻其医药负担。

综上所述，基于现有RCT 证据，含VPZ 三联治疗方案（另含2 种抗菌药物）7 d 治疗疗程用于治疗HP 感染疗效优于PPI 方案，且不会增加ADR 的发生，是一种潜在的替代PPI 的治疗方案。然而，由于纳入的部分RCT存在异质性，且缺乏其他地区和人群临床研究结果，本研究尚存在一定的局限性。首先，未对克拉霉素、甲硝唑等抗菌药物在敏感或耐药情况下的HP 清除率进行比较；其次，三联方案未对抗菌药物组合进行亚组（如克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+四环素、阿莫西林+四环素等）比较；另外，纳入的RCT 绝大部分在日本和亚洲其他部分国家开展，而在欧美国家开展的研究仅1个，不能代表欧美所有人群；最后，纳入研究对象绝大多数为成年人（≥18 岁）。上述不足有待后续研究进一步改进。