达格列净佐治心力衰竭并2 型糖尿病临床研究*

黎叶飞，郑扣龙，盛臻强

（南通大学第二附属医院，江苏 南通 226001）

射血分数保留心力衰竭（HFpEF）是指左心室射血分数（LVEF）轻度降低或正常，但伴有运动耐受力下降、组织出现充血的临床综合征。有数据显示，HFpEF 患者数占心力衰竭患者总数的50%以上［1］。2 型糖尿病（T2DM）是心力衰竭的重要危险因素［2］。HFpEF 并T2DM 患者机体处于糖代谢紊乱环境，大量的炎性因子被诱导、释放，抗氧化能力下降，导致心肌细胞受损、微血管功能障碍、动脉粥样病变等病理改变［3］，而导致窦性心率震荡（HRT）异常的病理机制与该类疾病的发生、发展存在许多共同机制。达格列净为口服降糖药物，具有高选择性，可有效抑制肾脏重吸收葡萄糖，并保护心血管［4］。本研究中探讨了其佐治HFpEF 并T2DM的临床疗效，以为临床治疗该病提供更多的循证医学证据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合HFpEF［5］、T2DM［6］的诊断标准；经24 h 动态心电图监测发现室性期前收缩并能进行窦性心率震荡斜率（TS）和窦性心率震荡初始（TO）分析；认知、沟通能力正常，且临床资料完整。本研究经医院医学伦理委员会批准（审查编号：2018KT220），患者签署知情同意书。

排除标准：病毒感染、细菌感染、贫血等导致的心功能不全；肥厚型和浸润性心肌病、心包疾病；瓣膜性、肺源性心脏病；1 型糖尿病；非HRT；恶性心律失常；肝肾功能不全；甲状腺疾病；自身免疫性疾病；血液系统疾病；对本研究拟用药物过敏；拒绝参加和随访丢失。

病例选择与分组：选取医院2018 年1 月至2019 年12月收治的HFpEF并T2DM 患者160例，按用药方案的不同分为对照组（77 例）和观察组（83 例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

两组均予常规对症治疗，用药包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、氨氯地平、倍他乐克、螺内酯、髓襻利尿剂、其他降糖药物等。观察组加用达格列净片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字HJ20170119，规格为每片10 mg），起始剂量5 mg，每日1次，晨服；耐受该药需附加血糖控制的患者，剂量可增至10 mg，每日1次。两组均连续治疗24个月。

1.3 观察指标

心功能指标：分别于治疗前及治疗6，12，18，24个月时，采用多普勒超声仪（探头频率1.0～5.0 MHz）检测患者的LVEF、二尖瓣口舒张早期E 波的峰值流速（E）、舒张晚期A 波的峰值流速（A）、左心室舒张末期内径（LVEDd）、左心室收缩末期内径（LVESd），计算E/ A。治疗前后监测患者24 h 动态心电图，选择无尾差、图像清晰、基线平稳，不同形态或不同时间段的室性期前收缩，共5次，计算HRT参数TS及TO（值）［7］。

安全性：随访24个月，记录低血压、恶心呕吐、皮肤瘙痒、低血糖、泌尿生殖道感染、酮症酸中毒等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；多时点比较先采用重复测量方差分析，后行LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。

表2 两组患者心电图参数比较（±s）Tab.2 Comparison of electrocardiogram parameters between the two groups（±s）

指标LVEF（%）治疗前55.57±2.19 55.66±2.33 F时点=2.230；F交互=0.553；F组间=0.030 P时点=0.068 ＞0.05；P交互=0.697 ＞0.05；P组间=0.865 ＞0.05 0.80±0.08 0.81±0.14 F时点=704.173；F交互=28.113 5；F组间=40.110 P时点=0.000 ＜0.001；P交互=0.000 ＜0.001；P组间=0.000 ＜0.001 62.42±6.23 62.75±6.19 F时点=158.796；F交互=7.809；F组间=27.944 P时点=0.000 ＜0.001；P交互=0.000 ＜0.001；P组间=0.000 ＜0.001 68.64±6.67 68.84±6.76 F时点=309.187；F交互=119.647；F组间=73.043 P时点=0.000 ＜0.001；P交互=0.000 ＜0.001；P组间=0.000 ＜0.001组别观察组（n=83）对照组（n=77）F值P值观察组（n=83）对照组（n=77）F值P值观察组（n=83）对照组（n=77）F值P值观察组（n=83）对照组（n=77）F值P值治疗6个月56.01±2.12 55.96±2.69治疗12个月55.93±2.16 56.10±2.06治疗18个月56.07±3.19 56.26±3.50治疗24个月56.23±4.82 56.16±4.44 E/A 0.95±0.07 0.87±0.07 1.07±0.13 0.93±0.15 1.12±0.16 1.01±0.07 1.25±0.11 1.12±0.12 LVEDd（mm）58.28±5.18 60.71±4.25 55.39±4.24 57.35±3.14 52.13±3.16 56.35±2.28 51.25±2.09 55.22±1.19 LVESd（mm）65.42±5.33 66.99±2.28 62.63±4.26 65.44±3.21 58.39±3.17 64.22±2.22 52.45±2.22 63.68±1.99

表3 两组患者HRT参数比较（±s，%）Tab.3 Comparison of HRT parameters between the two groups（±s，%）

表3 两组患者HRT参数比较（±s，%）Tab.3 Comparison of HRT parameters between the two groups（±s，%）

组别TS治疗前2.43±2.13 2.24±2.04 F时点=17.940；F交互=0.424；F组间=7.248 P时点=0.000 ＜0.05；P交互=0.791 ＞0.05；P组间=0.008 ＜0.05观察组（n=83）对照组（n=77）F值P值治疗后4.05±1.54 3.54±1.42 TO治疗前-0.00±0.11-0.00±0.18 F时点=2 699.524；F交互=29.830；F组间=129.159 P时点=0.000 ＜0.05；P交互=0.005 ＜0.05；P组间=0.000 ＜0.05治疗后-2.23±0.23-1.87±0.27

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

近年来，随着对心力衰竭认识的逐渐深入，欧洲心脏病学会（ESC）率先提出了HFpEF 的概念。HFpEF 病理生理机制较复杂，涉及心外膜脂肪组织堆积、代谢紊乱、心肌纤维化、肥厚和心脏的微血管功能障碍、炎性反应等［8］。与不伴糖尿病HFpEF 比较，HFpEF 并T2DM患者具有更高的致残率和致死率，且其5年生存率低于50%［9］。目前，对于HFpEF 并T2DM 患者的干预策略包括各种危险因素控制、改善症状药物及降糖药物使用等，但未能改善该类患者的死亡率及预后。

达格列净作为全球首个钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT-2）抑制剂，能选择性抑制肾脏吸收葡萄糖并增加尿液葡萄糖排泄量，进而调节机体血糖水平，起到降糖作用［10］。也可抑制肾素血管紧张素系统过度激活，进而延缓动脉硬化进程，降低血管张力和血压。同时达格列净还能减少对心肌葡萄糖的供应，增强心肌脂肪酸代谢，提供更多的三磷酸腺苷（ATP），使心肌能量代谢恢复稳定、高效，减少细胞凋亡，保护心脏功能［11-12］。孙云静等［13］的研究表明，达格列净能有效改善T2DM并慢性心力衰竭特别是LVEF 降低的老年患者的心脏收缩功能，而结合HRT 研究的达格列净在HFpEF 并T2DM患者群心脏功能方面的研究未见报道。

本研究中，两组患者治疗后各个时间点的E/A 较治疗前均显著升高，LVEDd 和LVESd 较治疗前均显著降低，且观察组变化幅度均显著大于对照组，心室收缩期和舒张期直径均呈逐渐缩小趋势。说明联合达格列净干预HFpEF 并T2DM 已获得有意义的心脏结构形态上的改善。

达格列净可促进渗透性利尿，改善血管内皮功能，降低血管壁的僵硬度和动脉血压，起到减低心脏前后负荷作用［14］，同时，也能改善细胞内离子稳态和心肌细胞的能量代谢，增强心肌活力及收缩力［15］。此外，达格列净还能降低心肌内巨噬细胞浸润程度和减轻炎性反应，利于抑制心脏纤维化及重构［16］。因此，本研究中观察组患者的心脏形态结构改善更显著，推测如能延长观察时限，抑或能观察到患者LVEF 提升，心排量增加，进一步改善心脏功能和生活质量，改变临床预后。

当各种因素如糖尿病、心肌缺血、氧化应激、炎性反应等损害了窦房结及心脏自主神经功能时，HRT 现象可出现减弱甚至消失［17-18］。有研究表明，HRT 现象异常变化可应用于心血管疾病（如急性心肌梗死和慢性射血分数减低心力衰竭）患者的风险评估［19-20］。

本研究中，两组患者治疗后的TS较治疗前均升高，TO值较治疗前均降低，且观察组较对照组进一步改善，表明对HFpEF 并T2DM 患者联合达格列净治疗可在一定程度上纠正HRT异常现象。既往研究提示，HRT异常与慢性射血分数减低心力衰竭患者的预后密切相关［20］，而在HFpEF 患者群体中无研究涉及。HFpEF 患者群广泛存在心室壁肥厚和心肌间质纤维化，继而出现包括心脏内皮细胞在内的组织缺血缺氧，损害心脏血管内皮功能，产生炎性反应，故有研究认为HFpEF 的发生、发展与心脏微血管内皮炎症密切相关，与T2DM患者心肌纤维化及微血管炎症的关联尤显著［21-22］。微血管炎症可导致处于上游的窦房结动脉血管内皮细胞功能受损，影响窦房结血液供应，从而可能导致窦房结自律调节功能障碍，推测这是HFpEF 并T2DM 患者更易发生HRT现象异常的主要原因［23］。有研究显示，达格列净不仅能纠正血糖代谢紊乱，还能通过其抗炎、抗氧化应激作用，改善血管内皮功能和抑制血管炎症［16］。这就可以解释联用达格列净后观察组患者HRT 异常指标较对照组显著改善的现象。

对于使用达格列净片治疗T2DM 的患者，在开始治疗前需要评估肾功能和血容量状态。针对肾功能的评估，建议应该测定肌酐清除率或预估肾小球滤过率。原因为达格列净片的代谢和排泄主要经由肾脏完成，如果肾功能受损，可能会影响药物的代谢和副作用的发生［17-20］。有研究表明，对于肾功能正常的患者，达格列净片与安慰剂相比在降低糖化血红蛋白（HbA1C）的效果上无显著差异；但对于肾功能受损的患者，使用达格列净片可能会增加低血糖和急性肾损伤的风险。此外，还需评估患者的血容量状态，以确保患者无低血容量或脱水的情况。因为达格列净片可引起轻度利尿作用，如果血容量不足，可能会增加低血压的发生［20］。

本研究中两组患者随访期内不良反应较少，其中观察组患者不良反应发生率虽略高于对照组，但无显著差异。所有不良反应经对症处理均好转或痊愈。同时，由于本研究纳入病例数有限，应进一步扩大样本量或多中心研究，延长随访观察期，可能获得更有积极意义的结果。

综上所述，达格列净佐治HFpEF并T2DM，可有效抑制患者的心脏重构，改善心脏功能，促进HRT异常的恢复。