门冬胰岛素联合二甲双胍治疗妊娠期糖尿病临床观察*

何文慧，刘风伟，段艳芳，赵金梅，秦业强，姚晓玲

（河北省沧州市人民医院，河北 沧州 061000）

妊娠期糖尿病（GDM）为特殊类型糖尿病，患者妊娠前血糖正常，妊娠后因母体发生一系列变化导致糖代谢异常而引发。由于GDM无明显症状，患者多在进行常规产检中的糖耐量检查时被发现及确诊［1］。大部分患者妊娠后糖代谢水平恢复正常，但仍有部分患者妊娠后病情发展至糖尿病，且再次妊娠时复发率较高，严重影响母婴健康，需及时治疗［2］。胰岛素抵抗（IR）是引发各类糖代谢异常疾病的主要病理机制，而炎性反应与IR的形成密切相关，其中Toll样受体4（TLR4）作为天然免疫类的重要蛋白质参与免疫应答与炎性反应，在发生IR 时可发挥重要作用［3］。雷小添等［4］的报道指出，作为TLR4下游重要蛋白转录因子的核因子-κB（NF-κB）在2 型糖尿病（T2DM）患者血液中表达水平明显升高，但其与GDM 的关系尚不明确。二甲双胍（双胍类）为临床治疗GDM 的主要降糖药物，但单用时疗效较差，而胰岛素类药物起效快、副作用较少，故临床常联用此两类药物［5］。门冬胰岛素属超短较胰岛素，起效较普通人胰岛素更迅速。本研究中探讨了其联合二甲双胍治疗GDM 的临床疗效，同时进一步分析其对TLR4 / NF - κB 炎症信号通路的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》［6］中的GDM 诊断标准；增加运动量及控制饮食后仍无法有效控制血糖；单胎妊娠。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：合并心、肝、肾等重要脏器疾病；认知功能、精神障碍；合并自身免疫系统、内分泌系统疾病；对本研究拟用药物过敏；入组前3个月内曾接受过糖代谢相关药物治疗。

病例选择与分组：选取医院2019年7月至2021年5月收治的GDM 患者400 例，按随机抽签法分为观察组和对照组，各200例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=200）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=200）

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=200）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=200）

孕次（次）2.15±0.64 2.07±0.73 1.17 0.24组别观察组对照组t值P值年龄（岁）28.45±4.13 29.11±4.36 1.55 0.12孕周（周）33.26±2.75 32.84±2.25 1.67 0.10

1.2 方法

两组患者均予常规健康教育、控制饮食、适量运动等基础干预，口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格为每片0.5 g），每次0.5 g，每日2 次；观察组患者加用门冬胰岛素注射液（诺和诺德＜中国＞制药有限公司，国药准字S20153001，规格为每支3 mL∶300 U）皮下注射，初始剂量0.2～0.3 U/（kg·d），每日3 餐前给药。根据患者血糖水平适时调整剂量。两组疗程均为4周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）血糖指标。采用全自动生化分析仪测定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血红蛋白（HbA1C）水平。2）相关因子水平。采集患者晨起空腹外周静脉血3 mL，37 ℃水浴孵育20 min，随后3 000 r/min离心2 min，采用流式细胞仪检测TLR4 和NF - κB 水平，试剂盒购自贝克曼库尔特生物科技有限公司，操作步骤严格参照试剂盒说明书。

疗效判定［7］：显效，FBG，2 hPG恢复至正常范围或下降＞40%；有效，FBG，2 hPG下降20%～40%；无效，FBG和2 hPG下降＜20%，甚至上升。总有效=显效+有效。

并发症：观察产妇高血压、羊水异常、胎膜早破、子痫，以及新生儿黄疸、新生儿呼吸窘迫、巨大儿、新生儿低血糖等并发症的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=200］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=200］

表3 两组患者血糖指标比较（±s，n=200）Tab.3 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（±s，n=200）

表3 两组患者血糖指标比较（±s，n=200）Tab.3 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（±s，n=200）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3 - 4）.

组别观察组对照组t值P值FBG（mmol/L）治疗前8.35±1.21 8.29±1.27 0.48 0.63治疗后6.20±0.87*7.19±1.03*10.38 0.00治疗后5.05±1.17*5.87±1.06*7.35 0.00 2 hPG（mmol/L）治疗前11.67±2.56 11.42±2.43 1.00 0.31治疗后7.45±1.42*8.37±1.96*5.37 0.00 HbA1C（%）治疗前8.22±1.35 8.14±1.24 0.61 0.53

表4 两组患者相关因子水平比较（±s，ng/mL，n=200）Tab.4 Comparison of relevant factor levels between the two groups（±s，ng/mL，n=200）

表4 两组患者相关因子水平比较（±s，ng/mL，n=200）Tab.4 Comparison of relevant factor levels between the two groups（±s，ng/mL，n=200）

组别观察组对照组t值P值TLR4治疗前1.45±0.41 1.46±0.29 0.28 0.77治疗后0.38±0.12*0.75±0.20*22.43 0.00治疗后0.37±0.11*0.82±0.24*24.10 0.00 NF-κB治疗前1.53±0.43 1.52±0.37 0.24 0.80

表5 两组患者并发症发生情况比较［例（%），n=200］Tab.5 Comparison of the incidence of complications between the two groups［case（%），n=200］

表6 两组新生儿并发症发生情况比较［例（%），n=200］Tab.6 Comparison of the incidence of neonatal complications between the two groups［case（%），n=200］

3 讨论

随着饮食结构的改变，在肥胖、遗传等因素的共同作用下，近年来GDM发生率持续上升，其是由于胎儿生长过程中对营养需求量增加，促使母体进一步消耗体内葡萄糖，但胰岛素分泌不足，超出代偿能力，导致血糖升高，引发GDM［8］。正常情况下，胰腺是生成胰岛素的主要来源，但妊娠期女性胰腺无法提供母体所需的胰岛素量，导致IR 加重，降低体内血糖利用度，引发糖代谢异常，同时增加脂质代谢紊乱及多种急慢性并发症发生的风险，因此孕期需严密监测血糖水平，对于糖耐量测试结果异常的孕妇及时给予干预措施，可延缓病情发展［9-10］。补充外源性胰岛素因其有效率高、起效快等优点，是目前临床治疗GDM的常用方法，但长期大剂量使用将使患者IR 程度进一步加重，增加治疗难度，因此多联合其他药物治疗［11］。经研究发现，二甲双胍与外源性胰岛素合用可显著减少胰岛素用量，降低低血糖发生的可能性［12］。

深入研究发现，参与多种免疫系统疾病的TLR4/NF-κB信号通路亦参与糖尿病及其相关疾病的发生与发展［13］。TLR4 信号通路被激活会促进大量炎性因子生成并释放，炎性因子损伤血管内皮组织与胰岛细胞，进一步加重IR，影响糖脂代谢，在GDM的发生与发展中发挥重要作用［14］。NF-κB 在机体炎性反应及免疫应答等过程中起关键作用，NF-κB 信号通路被炎性反应激活后导致一连串下游反应，从而诱导肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1β等炎性因子释放，加剧血糖紊乱［15］。本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，两组患者治疗后的血糖指标水平及TLR4 和NF-κB 因子水平均明显改善，且观察组改善更明显，提示联合用药在调节血糖、降低炎性反应等方面的疗效更显著。分析原因，联合用药能进一步抑制TLR4/NF-κB 炎症信号通路，调节相关因子水平，降低患者体内血糖水平，避免长期高糖环境加重炎性反应与疾病发展［16-17］。

观察组患者及新生儿并发症发生率均明显低于对照组，提示联合用药更利于改善母婴预后。相关研究指出，能否有效控制血糖与炎性因子水平是影响GDM 患者母婴结局的关键因素，正常范围内的血糖水平将显著降低母婴不良结局的发生风险，因此密切关注GDM患者血糖水平并尽早干预对于改善不良妊娠结局十分重要［18］。但本研究观察时间较短，后续将进一步研究该治疗方案的中长期疗效。

综上所述，胰岛素联合二甲双胍治疗GDM，有利于调节患者的血糖指标、TLR4 及NF-κB 因子水平，抑制TLR4/NF-κB炎症信号通路活性。